Chẩn đoán và điều trị bệnh Wilson: một số ít kinh nghiệm từ Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai

Bs Nguyễn Anh Tuấn

Trung tâm Chống độc – BV Bạch Mai

BN Wilson thể gan

• BN nữ 1985. gia đình khoẻ.
• Tiền sử tăng men gan không làm chẩn đoán, không KTSK định kỳ.
• Mệt nhiều, chán ăn, vàng da, bụng chướng, THBH, tức thượng vị, HSP

Ngày đầu vào viện:

• AST/ALT 150/340 UI/l. NH3: 160. PT/INR 20/4.1
• Bilirubin tp/TT 485/ 267 mmol/l
• Lactac 2,6 → 6,5. Ceruloplasmin 12.
• Vòng Kayser fleischer dương tính.

​

​

XN về muộn sau 3 - 4 ngày:

• XN: HbAg, HCV, Hbc Total, HEV, HAV, CMV, HSV, EBV âm tính
• DsDNA, ANA, LKM1, AMA, kháng thể bào tương tế bào gan châu Á âm tính. KT SmA âm tính
• Sán lá gan, sán lợn, sán chó…âm tính
• Kim loại Asen, Thuỷ ngân bt
• Đồng niệu tăng 78.9 lần.

�BN Wilson thể gan

BN Wilson thể gan

• Đo mật độ gan: Xơ gan F4
• Soi dạ dày: viêm dạ dày, Giãn TM thực quản độ 2.
• MRI bụng: theo dõi hình ảnh xơ gan. Ít dịch bụng, không phát hiện khối, hạch bất thường, không giãn đường mật.
• Chẩn đoán: Hôn mê gan – suy gan / xơ gan – Wilson – Thang điểm Wilson 7 điểm (Leizip).

• Diễn biến hôn mê gan
• Lọc PEX 10 lần, kết hợp lọc yếu tố viêm thất bại.
• Thuốc đào thải đồng D – penicillamine.
• Hồi sức toàn trạng
• BN ý thức cải thiện tạm thời vài giờ - 24 giờ tái hôn mê lại. Suy gan nặng
• Gia đình ko đồng ý ghép gan.

​

BN Wilson thể não

BN nam 34 tuổi.

• BN xuất hiện run tay chân, khó vận động, cử động cứng nhắc, cứng hàm, cứng, khó nuốt, khó nói, không nói được. Triệu chứng tiến triển nặng dần trong 03 năm.
• Khám điều trị 5 - 6 BV trong nước, chẩn đoán tổn thương não – parkinson

• Ceruloplasmin 01 ui.
• Vòng kayer Fleischer dương tính.
• DNT: 03 tb, protein 0.28. pandy âm tính.
• NMDAR, AMPAR1/2, GABAB, DPPX, LG1, CASPR2 âm tính.
• FT4, TSH, LH, GH, FSH, cortison bt, DsDNA, ANA, Jo1 bt.
• CK, chức năng thận, men gan bt

​

​

BN Wilson thể não

BN Wilson thể não

• Đồng niệu: 0.147 mg/24h ↔147mcg.
• Sau nghiệm pháp D – penicillamine đồng niệu 2.652 tăng 18 lần so trước gắp. >70 lần so giá trị bt.

BN Wilson thể não

Chẩn đoán: Bệnh Wilson thể não –

điểm Wilson 09

Điều trị: Thuốc D – penicillamine

• Bổ sung sắt kẽm
• Thuốc điều trị triệu chứng giống parkinson (levodopa, Pramipexole)
• Kết hợp phục hồi chức năng

Tình trạng sau điều trị 2 tháng:

• Bệnh cải thiện nhưng chậm: BN tỉnh, tập nói được câu ngắn hơn 10 từ. Từ nằm tại giường →đi lại vững vàng hơn.
• Run tay có cải thiện nhiều.
• Chưa thể tự phục vụ bản thân hoàn toàn.
• Chuyển BV gần nhà duy trì thuốc đào thải đồng – kết hợp phục hồi chức năng.

​

​

Chẩn đoán điều trị bệnh Wilson

• Tác giả Kinner Wilson mô tả lần đầu tiên năm 1912.
• Wilson là bệnh RL chuyển hóa đồng, có bất thường di truyền gen lặn trên NST thường, do đột biến gen ATP7B trên nhiễm sắc thể 13q14 gây ra.
• Cơ chế: ứ đọng đồng tại nhiều cơ quan với biểu hiện lâm sàng đa dạng (não, gan, mắt, thận, khớp, xương…)

• Bệnh lý Wilson là bệnh hiếm, tần suất gặp 1/30000 người dân, tỷ lệ nam: nữ 1:1. Tuổi khởi phát thường phổ biến nhất ở độ tuổi từ 5 - 35 tuổi.
• Ở Việt Nam 100 triệu dân có khoảng hơn 3000 - 3500 bệnh nhân mắc bệnh.

​

1. Michael L Schilsky, MD, FAASLD 2017: “Wilson disease: Epidemiology and pathogensis”, Doi 10.5582/irdr.2017.01057.

Vai trò của đồng trong cơ thể

• Đồng: tham gia chuyển hóa tế bào, vai trò là cofactor của một số loại enzyme quan trọng như hydroxylase, oxydase…
• Thiếu đồng thì sự phát triển của hệ thần kinh, hệ miễn dịch, cấu trúc mô liên kết có thể bị ảnh hưởng.
• Đồng dư thừa (bệnh Wilson) lắng đọng đồng và làm tổn thương các cơ quan, dẫn đến tử vong.
• Đồng: chống lại các phản ứng oxi hóa trong nhiều cơ quan và hệ thần kinh TW.

​

• Đồng có vai trò chuyển hóa sắt, là một cofactor của ceruloplasmin, oxi hóa Fe2+ thành Fe3+.
• Đồng hấp thu vào cơ thể khoảng 1- 2 mg, từ dạ dày – tá tràng vào máu, gắn Albumin. Nhu cầu 0,75 mg/ ngày.
• Đào thải qua mật 95%, qua phân. Lượng đồng đào thải qua thận chỉ chiếm 5 – 15%.

1. Michael L Schilsky, MD, FAASLD 2017: “Wilson disease: Epidemiology and pathogensis”, Doi 10.5582/irdr.2017.01057.
2. Ma J, Betts NM. Zinc and copper intakes and their major food sources for older adults in the 1994-96 continuing survey of food intakes by individuals (CSFII). J Nutr 2000; 130:2838.

Hấp thu và vận chuyển đồng

Cơ chế tổn thương do tăng đồng tự do máu

• Đồng dạng ion tự do gây độc. Bt đồng gắn 70% gắn với ceruloplasmin, 20% gắn albumin, gắn transcuprein, gắn acid amin thì không độc tính.
• Wilson tổng lượng đồng có thể không cao nhưng đồng tự do cao do giảm ceruloplasmin. Tổn thương cơ quan khi đồng tự do tăng thời gian dài.
• Phản ứng đồng - sắt - oxy tạo gốc hydroxyl. Các ion đồng tạo gốc hydroxyl, gây phản ứng oxy hoá làm tổn thương tế bào, gây tổn thương ty thể, hoại tử màng bào tương, tổn thương nhân tế bào.
• Fe3+/Cu2+ + O2 ↔ Fe2+/Cu1+ + O2�Fe2+/Cu1+ + H2O2 → Fe3+/Cu2+ + OH+ + OH- (Phản ứng Fenton)�O2 + H2O2 ↔ OH+ + OH- + O2 (Phản ứng Haber-Weiss)�

​

1. Hammad S.” Wilson Disease August 7, 2023 SUNY Upstate Medical University

2. Gerosa C, Fanni D. Liver pathology in Wilson's disease: From copper overload to cirrhosis. J Inorg Biochem. 2019 Apr;193:106-111. [PubMed]”

Cơ chế tổn thương do tăng đồng tự do máu

• Ceruloplasmin là glycoprotein sx tại gan. QT tổng hợp ceruloplasmin - gắn đào thải đào thải đồng qua đường mật phụ thuộc vào chức năng của gen ATP7B (Gen ATP7B mã hóa cho enzyme ATPase).
• Enzym ATP7B chịu trách nhiệm trong việc vận chuyển đồng để tạo phân tử ceruloplasmin và đào thải đồng dư thừa qua đường mật.
• Khi đồng máu bt, enzym ATP7B trong thể Golgi của tế bào gan, giúp gắn kết đồng vào vị trí phân tử 6 ceruloplasmin và phóng thích vào hệ tuần hoàn.
• Khi lượng đồng trong tb gan gia tăng, enzym ATP7B sẽ di chuyển từ thể Golgi ra bào tương để thúc đẩy quá trình bài tiết đồng qua đường mật. Nhưng khi gen ATP7B đột biến →tích lũy đồng trong mô.�

1. Hammad S. ” Wilson Disease” 2023 SUNY Upstate Medical University

2. Gerosa C, Fanni: “Liver pathology in Wilson's disease: From copper overload to cirrhosis. J Inorg Biochem. 2019 Apr;193:106-111. [PubMed]”

Một số nghiên cứu biến đổi gen ATP7B

1. Ts Lê Hữu Phước 2023: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn”

Một số nghiên cứu biến đổi gen ATP7B (600 kiểu biến đổi gen)

Triệu chứng bệnh thường gặp

Biểu hiện tại gan:

• Wilson thể gan thường biểu hiện dưới dạng viêm gan mạn tính kéo dài với transaminase tăng dai dẳng,
• BN được chẩn đoán muộn: biểu hiện xơ gan, suy gan. Khoảng 5 - 9% Wilson biểu hiện khởi phát với tình trạng suy gan tối cấp, thiếu máu huyết tán, suy thận…
• Wilson thể suy gan tối cấp thường nặng và có nguy cơ tử vong cao nếu không được ghép gan

​

1. TS. BS Nguyễn Phạm Anh Hoa: “Wilson trẻ em” 2015 Bệnh viện nhi Trung ương

Triệu chứng bệnh thường gặp

Biểu hiện tại thần kinh

Bệnh nhân Wilson thể não:

• Khó nói, tốc độ nói chậm, âm thanh đơn điệu, loạn âm
• Các vận động cứng nhắc, những động tác bất thường như run, múa giật, múa vờn…dấu hiệu kín đáo như rối loạn nuốt, rối loạn vận nhãn (hạn chế liếc, đọc, quy tụ), rối loạn cơ tròn, rối loạn thần kinh thực vật.
• Có thể những cơn kịch phát là các thể động kinh hoặc đột quỵ.
• Về tâm thần: biểu hiện rối loạn cảm xúc và khí sắc, suy yếu trí tuệ có khuynh hướng tiến tới tâm thần sa sút, thay đổi nhân cách, lo âu, loạn thần. Người trẻ thường có kết quả học tập giảm sút, thay đổi nhân cách, bốc đồng, tâm trạng không ổn định, phô trương tình dục, hành vi ứng xử không phù hợp…

Triệu chứng bệnh thường gặp

Biểu hiện tại thần kinh

• CT sọ: Giảm tỷ trọng nhân nền đối xứng 2 bên
• MRI sọ giảm tín hiệu T1W, tăng tín hiệu T2W và Flair ở vùng nhân xám đối xứng 2 bên. Tổn thương Wilson có hình ảnh gương mặt gấu trúc lớn.

​

Biểu hiện mắt:

​

Hình ảnh tổn thương não Wilson

Abdellah Nazeer 2017: Presentation1, radiological imaging of wilson disease.

​

Một số tác giả nghiên cứu bệnh Wilson VN

• Lê Đức Hinh 2003 “Đặc điểm lâm sàng của bệnh Wilson ở bệnh nhân Việt Nam”. 60 tr.h bệnh Wilson lâm sàng khá đa dạng: triệu chứng thần kinh, tâm thần, gan mật, mắt (vòng Kayser-Fleischer 71,6%). Nồng độ ceruloplasmin giảm 100%.
• Năm 2005: Thái Duy Thành “đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 29 tr.h bệnh Wilson tại bệnh viện Bạch Mai”. Kết quả nghiên cứu cho thấy biểu hiện lâm sàng hay gặp là: triệu chứng tâm - thần kinh, triệu chứng tiêu hóa. Biểu hiện ở mắt: vòng KayserFleischer (86,2%), đục thủy tinh thể kiểu hoa hướng dương (17,2%).��

Một số tác giả nghiên cứu bệnh Wilson VN

2015: Hoàng Anh Vũ khảo sát đột biến gen ATP7B trong bệnh Wilson bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA. Đột biến gen ATP7B được phát hiện trên 8 BN.

• 2 tr.h đột biến đồng hợp tử, 1 tr.h đột biến dị hợp tử đơn và 5 tr.h đột biến dị hợp tử kép.
• Không có đột biến nào của vùng khởi động gen được phát hiện. Các đột biến được phát hiện trên exon 2 (c.525-526insA và c.314C>A), exon 8 (c.2333G>T và c.2304 - 2305insC), exon 11 (c.2705T>C), exon 13 (c.2975C>T), exon 14 (c.3079G>C) và exon 20 (c.4112T>C).
• Trong số đó, 2 đột biến c.2705T>C và c.3079G>C là đột biến mới chưa công bố trên thế giới. �

Một số tác giả nghiên cứu bệnh Wilson VN

• Năm 2017: Hoàng Lê Phúc nghiên cứu 36 bn Wilson, phát hiện ra 20 loại đột biến trên 13 exon và 2 intron của gen ATP7B. Các đột biến thường gặp nhất là D1027H (16,7%), T850I (10,4%), P1273Q (8,3%). Trong đó có 8 đột biến mới, chưa được y văn mô tả là: T850I, P868-fs, L902P, L1015R, D1027H,L1333fsX59,�IVS15-2:A>G và IVS20+3:A>G.
• Vị trí đột biến thường gặp là exon 2, 8, 10, 14, 18 và 20. Về mối liên quan kiểu gen-kiểu hình của bệnh Wilson, tác giả ghi nhận tất cả các trường hợp kiểu gen đồng hợp tử đều có vòng Kayser-Fleischer và nồng độ ceruloplasmin máu thấp.�Tuy nhiên, đồng niệu 24 giờ không cao trong tất cả các trường hợp này. �

Một số bước tiến hành chẩn đoán tại TTCĐ

Các bệnh nhân có biểu hiện bệnh Wilson điển hình hoặc nghi ngờ (triệu chứng về gan, thần kinh không giải thích được nguyên nhân):

• Khám mắt tìm vòng Kayser-Fleischer
• Đo nồng độ ceruloplasmin máu
• Đồng niệu 24 giờ
• Dấu hiệu thiếu máu tán huyết
• Chụp MRI sọ não
• Phân tích đột biến gen ATP7B.
• Chấm điểm Wilson ��

1. Hammad S.” Wilson Disease August 7, 2023 SUNY Upstate Medical University

Một số khuyến cáo

• Nghi ngờ bệnh Wilson:
• Đo nồng độ ceruloplasmin. < 20 mg/dL (bt là 20 mg/dL - 40 mg/dL).  Lưu ý nồng độ ceruloplasmin thấp có thể được thấy trong bất kỳ rối loạn thiếu hụt protein nào.
• Mức đồng nước tiểu sẽ tăng > 100 mcg/dL. 
• Hai kết quả xét nghiệm với vòng Kayser-Fleischer thường đủ để chẩn đoán,
• Nếu có khả năng chẩn đoán thay thế→ sinh thiết gan để xác định nồng độ đồng trong gan; đây là xét nghiệm chính xác nhất để phát hiện bệnh Wilson. Kết quả dương tính là mức đồng lớn hơn 250 mcg/g mô gan khô. 
• MRI rất hữu ích để kiểm tra tổn thương não Wilson. Các xét nghiệm chức năng gan bị xáo trộn khi nồng độ AST và ALT tăng cao

1. Nagral A, Sarma MS, : Wilson's Disease: Clinical Practice Guidelines of the Indian National Association for Study of the Liver, the Indian Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, and the Movement Disorders Society of India. J Clin Exp Hepatol. 2019 (1):74-98. [PMC free article] [PubMed]

Chẩn đoán bệnh Wilson trước đây

Chẩn đoán phân biệt

• Các tình trạng gây viêm gan hoạt động mạn tính
• Thiếu máu tán huyết do nhiều nguyên nhân khác nhau.
• Các rối loạn tâm thần kinh (những tình trạng này có thể biểu hiện bằng những thay đổi về tính cách, cứng nhắc, loạn trương lực cơ và rối loạn vận động).
• Hội chứng Parkinson
• Thiếu hụt pantothenate kinase liên quan đến thoái hóa thần kinh (tích tụ sắt)
• Bệnh Huntington. 

Biến chứng

• Suy gan
• Bệnh não
• Lách to
• Cổ trướng
• Chảy máu do giãn tĩnh mạch

�

• Hội chứng gan thận
• Suy gan
• Biểu hiện tâm thần kinh
• Tử vong

Điều trị

• Thuốc D-penicillamine. Liều 10 – 35 mg/kg/ngày. Triethylen tetramin dihydrochlorid (Trientine) 25mg x 4 viên/ngày 
• Muối kẽm: sử dụng cho các thể bệnh Wilson, thể tiền lâm sàng, liều dùng:�người lớn 150mg/ngày.
• Lọc huyết tương và ghép gan: áp dụng với các bệnh nhân thể nặng, suy�gan giai đoạn cuối, đặc biệt là suy gan bùng phát tối cấp.
• Liệu pháp gen: đang trong giai đoạn thử nghiệm, áp dụng thành công�gen AAV trên chuột.
• Khuyến cáo nên áp dụng chế độ ăn ít thực phẩm chứa đồng, tránh ăn nấm, sô cô la, các loại hạt, trái cây sấy khô, gan và động vật có vỏ.�

Tiên lượng:

• Chất lượng cuộc sống thường không tốt. 
• Sau khi ghép gan, tiên lượng tốt. 
• Tỷ lệ sống sót là 87% sau 15 năm.

​

​

1. Guillaud O,“Long term results of liver transplantation for Wilson's disease: experience in France. J Hepatol. 2014 Mar;60(3):579-89. 
2. Qu W, Wei L, Zhu ZJ, Sun. Considerations for Use of Domino Cross-auxiliary Liver Transplantation in Metabolic Liver Diseases: A Review of Case Studies. Transplantation. 2019
3. Choudhary NS, Outcome of Living Donor Liver Transplantation for Wilson's Disease in Adults: A Single Center Experience. J Clin Exp Hepatol. 2018

​

Ghép gan

• Tomasz Litwin 2022: Dựa trên 48 bài báo, cho thấy kết quả của ghép gan ở 302 bệnh nhân WD có các triệu chứng thần kinh?.
• 215/302 BN cải thiện rõ rệt (71,2%),
• ở 21 BN (6,9%) không có sự khác biệt về tình trạng thần kinh trước và sau ghép
• Có 29 trường hợp tử vong (9,6%)
• Thần kinh xấu đi có 24 BN (7,9%) và 13 BN (4,3%) không theo dõi được.
• Kết luận: ghép gan là một phương pháp đầy hứa hẹn trong điều trị Wilson ở BN có các triệu chứng thần kinh nghiêm trọng, đặc biệt nếu BN không đáp ứng với điều trị khử đồng bằng thuốc. Cần có những nghiên cứu sâu hơn về ghép gan hơn nữa.

1. Tomasz Litwin ^{: “}Liver transplantation as a treatment for Wilson's disease with neurological presentation: a systematic literature review” Acta Neurol Belg 2022 doi: 10.1007/s13760-022-01872-w. Epub 2022 Jan 26.

• Các BN nghi ngờ (triệu chứng về gan, thần kinh không giải thích được nguyên nhân) cần có nghĩ đến việc khám sàng lọc Wilson
• Các BN có biểu hiện bệnh Wilson cần được điều trị sớm và tư vấn điều trị lâu dài tránh bỏ điều trị.
• Cần phân tích gen cho các BN bị bệnh Wilson và các thành viên trong gia đình để phát hiện sớm đột biến, có giải pháp điều trị thích hợp giúp hạn chế các biến chứng. �

Xin trân trọng cảm ơn