Не кончается время тревог, но кончаются зимы…,

И. Бродский

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ СУДИН

Кафедра патофізіології

НМУ ім. О.О.Богомольця

Доц. Л.П.Заярна

Функціональна класифікація судин

• Компенсаційні судини
• Резистивні судини, або судини опору
• Судини обміну
• Ємнісні судини

ПАТОЛОГІЧНІ ЗМІНИ У СУДИНАХ КОМПЕНСАЦІЙНОГО ТИПУ. АТЕРОСКЛЕРОЗ

Артеріосклероз

Власне артеріосклероз

• Атеросклероз
• Артеріосклероз Менкеберга (медіакальциноз)
• Артеріолосклероз
• Вікові ураження судин

Запальні та ін. ураження судин

АРТЕРІОСКЛЕРОЗ – патологічний процес, що характерізується втратою еластичності артеріальних судин

​

Атеросклероз

(Marchand F.J., 1904)

Артеріосклероз

Менкеберга (1903)

(медіанекроз, медіасклероз, медіакальциноз)

(відкладання в інтимі)

БИЦЬ

Юрій Вікторович –

створив експериментальну модель артеріосклерозу Менкеберга

Термін «атеросклероз» походить від грец. άθήρ — каша і σκληρός — твердий та був запропонований Ф. Маршаном у 1904 p.

​

• Атеросклероз – це варіабельна комбінація змін внутрішньої оболонки (інтими) артерій, що складається з накопичення ліпідів, складних вуглеводів, клітин крові, фіброзної тканини, відкладенням кальцію та супроводжується змінами в медії.

СТАДІЇ АТЕРОСКЛЕРОЗУ

Ініціальне ушкодження

Ліпідна смужка

Проміжне ушкодження

Атерома

Фіброатерома

Ускладнене ушкодження

Експериментальні моделі атеросклерозу

• В 1912 р. М.М. Аничков і С.С. Халатов запропонували спосіб моделювання атеросклерозу в кролів шляхом введення їм холестерину з їжею (аліментарний атеросклероз);

​

​

​

​

​

​

• «Без холестерину не може бути атеросклерозу»
• М.М.Аничков

Пізніше С.С. Халатов та інші дослідники довели, що ендогенна гіперхолестеринемія, що виникає при тривалому стрессі або введенні стероїдних гормонів без екзогенного вживання холестерину, здатна викликати атеросклероз у будь-яких тварин;

• Х. Баумгартнер (1964) викликав розвиток атеросклерозу шляхом деендотелізації судин на фоні нормального рівня холестерину в крові;

​

• Я. Ватанабе (1980) на кролях і В. Кумар (1997) на мишах показали, що генетичні дефекти обміну ліпопротеїдів, що супроводжуються значною гіперхолестеринемією, викликають виражений атеросклероз та ішемічну хворобу серця у експериментальних тварин;

​

• ОДНАК: жодна з моделей не відтворюється за умови порушення кількості та/або функції тромбоцитів (Т. Шимамото, 1974 і Х. Мур, 1976).

​

ЕТІОЛОГІЯ

Фактори ризику

Головні: - Гіперхолестеринемія та дисліпопротеїдемія;

• Цукровий діабет (переважно 2-го типу);
• Артеріальна гіпертензія;
• Гіпергомоцистеїнемія;
• Бактеріальні, паразитарні та вірусні інфекції;
• Належність до чоловічої статі;
• Вік;
• Куріння;
• Хронічний стрес;

​

та менш вірогідні фактори: ожиріння, гіподинамія, гіперурікемія, гіпервітаміноз D

(всього 246 факторів)

​

​

​

​

​

​

​

• Чому відкладаються ліпіди (холестерин) ?
• Чому утворюється покришка ?

Транспортна форма ліпідів - ЛП

–

Апобілки та їх функції

Функції

– структурна

– активація ферментів

• Аро А – активація ЛХАТ (необхідної для утворення із холестерину ефірів холестерину в ЛПВЩ)
• Апо С – активація ЛПЛази (для вилучення ТГ із ЛПДНЩ та ЛП ПЩ, використання ТГ тканинами)

– адресна доставка ЛП (ліганди для специфічних рецепторів)

• Апо В 100 – надходження ЛПНЩ в клітини
• Апо Е – поглинання ЛП в печінці

​

​

​

​

​

​

​

ЛП(а) !

хм

​

​

​

​

​

​

​

ЛПЛаза вилучає ТГ із ЛПДНЩ та ЛППЩ

​

​

​

​

​

​

​

• Рециркуляція рецепторів можлива до 150 разів

Рецептор Апо В 100

Джозеф Л. Гольдштейн та М.Браун

Нобелівська премія 1985р.

С-кінцева ділянка ЛПНЩ-рецептора локалізована в цитоплазмі клітини та

містить сигнальну частину, що відповідає за інтерналізацію рецептора.

Спадкові дефекти цієї частини не дають можливості поглинання ЛП.

• Джозеф Л. Гольдштейн получил следующие награды: 2011 - Премия выдающегося ученого Штадтмана, Американское общество биохимии и молекулярной биологии 2007 - Премия Строителей науки, Исследования! Америка 2005 - Премия Вудро Вильсона за государственную службу 2005 - Премия Герберта Табора, Американское общество биохимии и молекулярной биологии 2003 - Премия Медицинского центра Олбани в области медицины и биомедицинских исследований 2002 - Медаль Кобера, Ассоциация американских врачей 1999 - Премия Фонда Уоррена Альперта , Гарвардская медицинская школа 1991 - избран иностранным членом Королевского общества (ForMemRS). 1988 - Национальная медаль науки США 1986 - Золотая пластина Американской академии достижений 1985 - Нобелевская премия по физиологии и медицине 1985 - Премия Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования 1985 - Премия Уильяма Аллана , Американское общество генетики человека 1984 - Премия Луизы Гросс Хорвиц , Колумбийский университет 1981 - Международная премия Фонда Гэрднера 1980 - избран членом Национальной академии наук. 1979 - Премия Ричарда Лаунсбери , Национальная академия наук США 1978 - Премия Пассано , Университет Джона Хопкинса 1976 - Премия Pfizer в области химии ферментов , Американское химическое общество Джозеф Л. Гольдштейн - https://ru.qaz.wiki/wiki/Joseph_L._Goldstein

Сімейна гіперхолестеринемія

Мутації рецептора� ЛПНЩ

• 0-мутація – відсутність рец.
• Порушення транспорту на

мембрану

• Порушення зв’язування рец.

з ЛП

• Дефект інтерналізаціїї
• Прушення від’єднання рец.

від ЛП

• Порушення повернення рец.

на мембрану

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

• PCSK9 (pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9) - це білок, синтезується в печінці, може зв’язуватися з рецептором до ЛПНЩ (і одночасно з ЛПНЩ, на різних доменах). Після інтерналізації в ендосомах не відбувається вивільнення рецептора, і комплекс деградує. Не відбувається рециклізація рецепторів, їх кількість зменшується , ЛПНЩ не поглинаються, кількість холестерину збільшується. активность PCSK9 связаны с более низким содержанием ХС ЛПНП в плазме крови

.

Дівчинка 10 років

з гомозиготною ГХ.

Ксантоми (холестерин

в макрофагах)

Перший інфаркт був

у 8 років.

• Порушення поглинання ЛП може буде пов’язано не лише із відсутністю рецепторів, але також зі зміною струкрури апоВ 100 ЛПНЩ.
• Такі ЛП звуться модифікованими. В такому випадку вони не можуть зв’язатися з рецепторами, не поглинаються, накопичуються. Вони також мають багато інших впливів, що сприяють атерогенезу.

​

ЛПНЩ

апоВ100

• Порушення поглинання ЛП може буде пов’язано не лише із відсутністю рецепторів, але також зі зміною струкрури апоВ 100 ЛПНЩ.
• Такі ЛП звуться модифікованими. В такому випадку вони не можуть зв’язатися з рецепторами, не поглинаються, накопичуються. Вони також мають багато інших впливів, що сприяють атерогенезу.

​

ЛПНЩ

апоВ100

Модифіковані ЛП - це ЛП із зміненою структурою, зокрема апопротеінів. Модифікація може відбуватися в крові, міжклітинній рідині та в судинній стінці. Вони зазвичай мають більшу щільність та менший розмір.

• Глікозильовані (блокуються лізинові залишки АпоВ100) (Хронічна гіперглікемія при ЦД → макроангіопатії)
• Перекисно-модифіковані ЛП, окиснені
• Ацетильовані, ацетоацетильовані
• Аутоімунні комплекси а-тіло/ЛП
• Окрім того, можуть бути продукти обмеженого протеолізу, комплекси з глікозаміногліканами та ін.

Перекисно-модифіковані, окиснені ЛП

ендотелін

АГ

​

Модифіковані ЛП поглинаються макрофагами, безрецепторно або через скевенджер (scavendger) рецептори. Таке поглинання є нерегульваним (нерегульований ендоцитоз) Поглинуті ліпіди не можуть бути утилізовані, макрофаги перетворюються на пінисті клітини, які згодом руйнуються, холестерин вивільняється і відкладається в судинній стінці.

• Запобігають відкладенню холестерину ЛПВЩ. Вони утворюються в печінці у вигляді насцентних дисків, які легко проникають в судинну стінку, і мають змогу забирати на себе зайвий холестерин і виносити його знову в кровоток, в печінку, або включати в ЛПДНЩ. Таким чином вони запобігають відкладанню холестерину в судинній стінці.
• І тому зниження ЛПВЩ є фактором, що сприяє розвитку атеросклерозу

Для надходження холестерину в ЛПВЩ необхіден транспортер АBCA1 The adenosine binding cassette transporter1. Його спадковий дефект – хвороба Танжера (Tangier disease)

ЛХАТ

Спадкові дефекти ABCA1 – хвороба Танжера (Tangier disease). ABCA1 причетний також до розвитку ЦД 2 типу та ін.

ЛП (а)

• Але поліморфізм ліпопротеїнів на цьому не закінчується. Останнім часом ідентифікований ще й ліпопротеін ЛП (a) - небезпечний родич ЛПНЩ. Власне, це і є ЛПНЩ, але з «додатком» у вигляді білка апопротеина (а), пов'язаного з АпоВ дисульфідним зв'язком. Синтезується ЛП (a) в печінці, а катаболізується в нирках. Білкова частина цього глікопротеїну складається з доменів типу «kringle» (крендель), що мають гомологію з білками системи згортання крові - плазміногеном, тканинним активатором плазміногену і фактором ХІІ.
• Рівні ЛП (a) можуть перебувати в діапазоні від 1000 мг / л. Це зумовлюється генетично, тобто не залежить ні від віку, ні від статі, ні від дієти, ні від умов життя, а тому знизити концентрацію ЛП (a) в крові практично неможливо ні зміною дієти, ні зниженням маси тіла, ні лікарськими препаратами . Підвищені рівні ЛП (a) вказують на генетичний ризик прийдешніх коронарних подій і ішемічних інсультів у осіб, в даний момент практично здорових.

КОНЦЕПЦІЯ “ВІДПОВІДЬ НА УШКОДЖЕННЯ”

Ross R. и Glomset 

ФАКТОРИ УШКОДЖЕННЯ

ЕКЗОГЕННІ:

• токсичні впливи (паління);
• хронічні інфекції

(вірус герпесу I типу,

цитомегаловірус,

хелікобактер пілорі,

хламідії та ін.);

• іонізуюче випромінювання

та ін.

ЕНДОГЕННІ:

• гідростатичний тиск (тиск зсуву);
• гіперліпідемія, модифіковані ліпопротеіни,
• вільні радикали;
• гіперглікемія
• Гомоцистеін та ін.

• ГОМОЦИСТЕИН
• Среди факторов, повреждающих стенки сосудов, в последнее время особый акцент делается на гомоцистеин [55]. В 1995 году научный мир потрясло известие о том, что ученые открыли «новый холестерин» [56], хотя это соединение впервые описали еще в 1932 году, а гомоцистеиновая теория атеросклероза возникла еще в 1969 году. До недавнего времени о гомоцистеине практически не говорили, однако сегодня трудно найти авторитетное медицинское издание, которое бы не обсуждало важную роль нарушений его метаболизма в развитии сердечнососудистых и ряда других заболеваний [57].
• Гомоцистеин — это промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина. В окончательные соединения, вырабатываемые организмом, он не входит. В норме гомоцистеин живет в организме очень короткое время и под воздействием фолиевой кислоты и витамина В12 рециклируется обратно в метионин или под влиянием витамина В6 превращается в следующий продукт обмена — цистотионин. Различные наследственные и приобретенные нарушения в организме приводят к тому, что гомоцистеин не утилизируется. В этом случае он накапливается в организме и становится для него опасным. Главное негативное его действие заключается в том, что он, обладая цитотоксичностью, поражает внутреннюю стенку артерий — интиму, покрытую эндотелием [58]. Образуются разрывы эндотелия, которые организм пытается чем-то заживить. Вот тогда он и использует для этого холестерин и другие жирные субстанции.

​

​

ти

• Даже очень маленькие количества гомоцистеина могут оказывать достаточно сильное действие на сосуды, поэтому нормы этого вещества для человека практически не существует, хотя и принято считать уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне 5–15 мкМ/л нормальным. Концентрация этого вещества в крови в 1000 раз меньше, чем холестерина, и повышение его уровня всего на 20–30% может вызвать тяжелые последствия [59]. Установлено, что гомоцистеин вклинивается в холестериновый гомеостаз нейронов, а совместное действие с холестерином в присутствии меди существенно повышает уровни реактивных кислородных радикалов, делая нейроны более уязвимыми к амилоиду-β. Гипергомоцистеинемия является фактором риска деменции

�Відповідь на ушкодження

• Ушкодження ендотелію -→ ендотеліальна дисфункція -→ ↑молекул адгезії –→ адгезія моноцитів, тромбоцитів –→
• проникнення моноцитів в судинну стінку –→ макрофаги поглинають ЛПНЩ (через скевенджер рецептори), холестерин –→ піністі клітини.
• Модифіковані ЛП з’єднуються з рецепторами TL 4 та ін.на макрофагах –→ це запускає синтез та секрецію багатьох цитокінів, залучаючи додаткові моноцити.
• Макрофаги та тромбоцити виділяють хемотактичні фактори, фактори росту, що зумовлюють міграцію через еластичну мембрану гладенько м’язових клітин
• та їх проліферацію, синтез компонентів сполучної тканини, що і зумовлює утворення сполучнотканинної
• покришки.

Відповідь на ушкодження

Еміграція і проліферація клітин

1 – адгезія тромбоцитів та моноцитів,

2 – еміграція моноцитів в інтиму,

3 – еміграція попередників гладеньком’язових клітин із крові в інтиму,

4 – міграція гладеньком’язових клітин із медії в інтиму,

5 – проліферація гладеньком’язових клітин.

Утворення пінистих клітин внаслідок захоплення ліпопротеїдів макрофагами та міоінтимоцитами.

ПІНІСТА КЛІТИНА ПІД ЕЛЕКТРОННИМ МІКРОСКОПОМ

Формування атеросклеротичної бляшки

1 – ліпідне ядро, що містить позаклітинний холестерин

та клітинний детрит,

2 – фіброзна кришка

Атеросклероз та артеріальна гіпертензія – circulus vitiosus судинної патології

Хронічне ушкодження судинної стінки

Розвиток атеросклерозу

Ендотеліальна дисфункція

Порушення регуляції судинного тонусу

Підвищення артеріального тиску

Ендотеліальна дисфункція поєднує такі патологічні процеси:

​

• Артеріальна гіпертензія
• Атеросклероз → ІХС
• Цукровий діабет ІІ типу (інсулінорезистентність)
• Ожиріння

​

​

Метаболічний синдром