Біолюмінесцентний планктон випромінює потойбічне світіння під зірками сузір’я Південного Хреста на цьому знімку, зробленому астрофотографом Петром Хоралеком на Мальдівах.

набряк (tumor)

почервоніння (rubor)

біль (dolor)

жар (calor)

порушена функція

тканини і органу

(functio laesa)

Авл Корнелій Цельс

(лат. - Aulus Cornelius Celsus,

бл. 25 до н. е. — бл. 50 н. е.) римський філософ і лікар

Гален

(греч. Γαληνός,

129/131 — 200/210 н.е.)

античний медик

збільшення, набряклість мигдаликів, гіперемія і

наявність гнійного ексудату в лакунах

місцеві ознаки – набряк і гіперемія

набряк (tumor) почервоніння (rubor) біль (dolor)

жар (calor) порушена функція тканини і органу (functio laesa)

Запалення ясен

А – норма,

Б - гінгівіт

А

Б

Альтерація тканини

первинна альтерація

• безпосереднє ураження тканини флогогенним агентом;
• підвищення проникності мембран клітин та клітинних органел.

вторинна альтерація

• пошкодження клітинних і субклітинних структур продуктами метаболізму, медіаторами запалення;
• аутоліз, паранекроз, некробіоз, некроз (ерозія, виразка, рана).

Місцевий тканинний метаболічний ацидоз – накопичення недоокислених продуктів обміну (Н⁺) призводить до зміщення тканинного рН (в нормі – слабо лужна реакція) в кислу сторону.

Ефекти ацидозу:

• підвищення проникності стінок судин і біомембран (набряк і набухання клітин);
• зниження порогу збудження рецепторів, у тому числі, больових;
• активація лізосом;
• посилення гідролізу білків;
• підвищення чутливості до БАР і спотворення їх біологічних ефектів.

первинний ацидоз – виникає у перші 30 хв внаслідок деполімеризації основної проміжної речовини і звільнення карбоксильних і сульфатних груп;

вторинний ацидоз розвивається пізніше і обумовлений порушеннями обміну речовин, його причини:

1. накопичення молочної кислоти внаслідок активації гліколізу;

2. вихід з пошкоджених клітин недоокислених продуктів циклу Кребса (три - і дікарбонові кислоти);

3. звільнення вільних жирних кислот (ВЖК), амінокислот, фосфорної кислоти в результаті гідролітичного � розщеплення тригліцеридів, фосфоліпідів, білків, АТФ.

Змінюється колоїдно-осмотичний стан тканинної рідини з переходом з гелю в золь, знижується поверхневий натяг.

Підвищення тканинного осмотичного тиску і порушення проникності мембран призводять до припливу плазми та руху клітин крові у вогнище запалення з формування набряку тканини.

1. гіперосмія – підвищення осмотичного тиску, що пов'язано з виходом іонів калію в позаклітинне середовище;

2. гіперонкія – підвищення онкотичного тиску внаслідок надходження білків в тканини в процесі ексудації (плазмове джерело) і розщеплення великих білкових молекул на більш дрібні під дією лізосомальних ферментів (тканинне джерело);

3. Н⁺-гіперіонія - накопичення Н⁺-іонів та утворення позитивно зарядженого електричного потенціалу.

HIV-1A

HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha) – фактор, який індукується гіпоксією.

Відносится до факторів транскрипції і активує програму відповіді клітини на гіпоксію.

При нормоксії ген HIF1A конститутивно експресується на низькому рівні, однак при гіпоксії транскрипція HIF1A значно підвищується.

​

При нормоксії (а) VHL-шлях убіквітин-протеази швидко руйнує молекули HIF-1α.

При гіпоксії (в) деградація білка

HIF-1α не відбувається, він зв'язується з HIF-1β та активує коактиватор транскрипції р300/CBP, який підвищує експресію генів-мішеней.

Запалення та/або гіпоксія призводять до збільшення експресії ядерного фактора κB (NF-κB),

що активує транскрипцію HIF1A.

Стимуляція інтерлейкіном-1β збільшує транскрипції гена HIF1а та білка HIF-1α, а також збільшує експресію генів VEGF та GLUT1 незалежно від рівня кисню.

Haase VH. Inflammation and hypoxia in the kidney: friends or foes? Kidney Int. 2015 Aug;88(2):213-5.

При нормоксії пролілгідроксилази (PHDs) гідроксилюють як HIF-α, так і субодиницю IKKβ –

(комплекс кінази IκB – IKK), що пригнічує їх ефекти.

При гіпоксії знижена активність PHD що сприяє деградації IKK та звільняє NF-κB,який переміщується до ядра і посилює експресію прозапальних генів.

Pham K, Parikh K, Heinrich EC. Hypoxia and Inflammation: Insights From High-Altitude Physiology. Front Physiol. 2021 May 26;12:676782.

Судинні реакції – обумовлюють ексудативний компонент запалення.

Це проявляється:

1. вираженими порушеннями місцевого кровообігу та лімфообігу;

2. явищами ексудації в тканини і серозні порожнини з утворенням інфільтратів і різних видів ексудатів;

3. виходом (еміграцією) лейкоцитів в тканину і фагоцитозом в запаленій тканині.

Серед захисно-пристосувальних реакцій важливу роль відіграють:

• гіперемія тканини,
• фагоцитоз,
• компенсаторна репарація і регенерація (проліферація).

Ю. Конегейм (1839-1884)

Нейропаралітічна артеріальна гіперемія

(опит Клода Бернара,1861).

Праве вухо – видалення шийного вузла симпатичного стовбуру з права

стадія артеріальної гіперемії

стадія венозної гіперемії

Мікроопік термінальної печінкової венули. Х30

(А. М. Чернух, 1984)

Агрегація еритроцитів у вигляді «монетних стовпчиків». Х700.

Чернух А. М.

Мікросудини брижі щура через 48 год після термічного опіку. Плазматичні капіляри (ПК) та агрегати (АГ) в судинах

а – Х100; б – Х 200

1. серозний – складається переважно з води і альбумінів, утворюється в ранню фазу запальної реакції при асептичному запаленні (алергічне запалення після укусів комах; при механічному пошкодженні – водянка долонь після веслування; серозний плеврит, перикардит, перитоніт, артрит);
2. катаральний (слизистий) – містить мукополісахариди, секреторні антитіла, лізоцим (запалення слизових оболонок носоглотки, легенів, ШКТ);
3. фібринозний – містить фібриноген, який при стоянні полімеризується в вигляді ниток фібрину (бактеріальні інфекції, лістереліоз, дифтерія, дизентерія);
4. гнійний (пурулентний) – містить гній, що складається з великої кількості функціонуючих і загиблих нейтрофілів, «уламків» некротизованої тканини («піогенні» інфекції – стафіло - і стрептококи, пневмококи);
5. гнильний (іхорозний) – містить продукти гнильного розкладання тканин, має брудно-зелене забарвлення і поганий запах (причина – патогенні анаероби);
6. геморагічний – містить велику кількість еритроцитів, що утворюється при ураженні судин: загибелі ендотеліоцитів і руйнування базальної мембрани (вірусні інфекції, наприклад, гостра грипозна пневмонія, кір, сибірська виразка, отруєння фосфогеном);
7. змішаний.

проникність судин

Еміграція (emigratio – переселятися, виселятися) –вихід лейкоцитів з крові через стінки дрібних судин в тканину або серозні порожнини при запаленні

Вперше описана І. І. Мечніковим

​

На першому етапі в тканину виходять полінуклеарні фагоцити – нейтрофіли, які знищують мікробів, що викликали запалення.

Потім у вогнище виходять мононуклеарні фагоцити – моноцити, які фагоцитують загиблі клітини, тканинний детрит.

На кінцевому етапі, особливо при імунному запаленні, в тканину залучаються лімфоцити.

​

Феномен « крайового стояння лейкоцитів» (Чернух А. М., 1984)

адгезія лейкоцитів (Л) до ендотеліальної поверхні венул

при адгезії не відбувається повного злипання мембран ендотелію і лейкоцита (стрілка)

Еміграція лейкоцитів у вогнище запалення

Етапи еміграції

​

1. Маргінація – вихід лейкоцитів на периферію потоку крові
2. Роллінг – рух лейкоцитів по внутрішній стінці судини.
3. Адгезія – рецепторно-опосередковане прилипання лейкоцитів до мембран ендотеліальних клітин.
4. Проникнення лейкоцитів через стінку судин.
5. Рух лейкоцитів у міжсудинному просторі.

Нейтрофіли і макрофаги проходять через ендотелій через міжендотеліальні щілини. Вони випускають свої псевдоподії в простір між ендотеліоцитів і розсувають їх.

Далі нейтрофіл контактує з базальною мембраною і її колоїди переходять з гелю в золь (розрідження мембрани).

Нейтрофіл проходить через золь, який потім перетворюється в щільний гель. Це явище називається тіксотропія.

Крім того, нейтрофіл може виділяти нейтральні протеази (еластазу, коллагеназу), які розщеплюють волокнисті компоненти базальної мембрани.

Схеми проникнення через стінку капіляра поліморфноядерного лейкоцита (А) і лімфоцита (В) �(Marchesi, Gowans, 1964)

В

А

ЕН – ендотелій, МС – міжклітинні з'єднання, БМ – базальна мембрана

Зміни обміну речовин на стадії проліферації

В стадії проліферації зміни обміну речовин набувають діаметрально інший характер порівняно з попереднім періодом.

Переважають реакції анаболізму, які забезпечують відновлення (репарацію) тканин.

Збільшується синтез нуклеїнових кислот, різко зростає утворення глікозаміногліканів, глікопротеїнів, колагену та інших компонентів з'єднувальної тканини.

Фактор росту фібробластів (FGF)

Фактор росту судин (VEGF)

Фактор росту епітелію (EGF)

Фактор росту нервів (NGF)

Незавершений фагоцитоз мікобактерій туберкульозу

(забарвлення за Циль-Нільсоном)

Причини, що призводять до активації біомаркерів запалення:

• загальне та абдомінальне ожиріння
• використання естро- та андрогенів
• паління
• гіподінамія та зниження аеробного фітнесу
• зниження споживання овочів, фруктів, рибних жирів

Хронічне низькоінтенсивне запалення (метазапалення):

• ендотеліальна дисфункція
• атеросклероз
• інсулінорезистентність
• протеоліз
• оксидативний стрес

Наслідки метазапалення:

• ішемічна хвороба серця
• інсульт
• хронічна серцева недостатність
• остеоартрит
• цукровий діабет
• хвороба Альцгеймера
• вікова втрата роботоздатності

Тронько М.Д., 2015

Варіанти тканинного запалення

​

1—фізіологічні варіанти;

​

2 — некласичне запалення низького ступеня (паразапалення), яке на системному рівні може проявлятися як стабільно змінений гомеостаз (аллостаз);

​

3 — класичне запалення (реакція організму на значне місцеве пошкодження) характеризується наявністю вогнища запалення та, в деяких випадках, системної запальної відповіді, спрямованої на відновлення вогнища запалення;

4 — життєво важливе системне запалення, ключовим феноменом якого є системна мікросудинна відповідь (синдром капілярного витоку), порівнянна за інтенсивністю з локальною відповіддю у вогнищі класичного запалення.

Inflammation: A New Look at an Old Problem

 https://doi.org/10.3390/ijms23094596

https://www.cellsignal.com/pathways/by-research-area/immunology-inflammation-pathways

Інфламмасома – мультибілковий комплекс, якій збирається в цитоплазмі після впливу патоген-асоційованих молекулярних структур (PAMP) або небезпечних молекулярних структур (DAMP), що призводять до активації каспази-1 і подальшого розщеплення прозапальних цитокінів IL-1β та IL-18.

Склад: цитозольний рецептор розпізнавання образів (PRR), лейцин-збагачений повторювач (NLR) або AIM2-подібний рецептор (ALR), адаптерний білок (ASC) і прокаспаза-1.

Найкраще охарактеризований комплекс NLRP3, який містить NLRP3, ASC, прокаспазу-1 і серин-треонін-кіназу NEK7.

Інфламмасома NLRP3 активується в 2 етапи:

1. Стадія праймінгу (сигнал 1): PAMP- або DAMP активують TLR4 або TNFR з передачою сігналу на NF-κB , що призводить до збільшення експресії NLRP3, pro-IL-1β і pro-IL-18 ;
2. Збірка та активація каспази-1 (сигнал 2): непряма активація NLRP3 відбувається за допомогою різних сигналів – цілі патогени, PAMP/DAMP, відтік калію, фактори навколишнього середовища (сечова кислота, діоксид кремнію, галуни), ендогенні фактори (амілоїд-β, кристали холестерину) та мітохондріальні пошкодження.

Інші інфламмасоми активуються більш прямими способами: дволанцюгова ДНК активує комплекс AIM2, токсин сибірської виразки - NLRP1, а бактеріальний флагеллін – 1 NLRC4.

Активована каспаза-1 індукує секрецію IL-1β і IL-18 та регулює експресію метаболічних ферментів, дозрівання фагосом, вазодилатацію та піроптоз (запрограмовану загибель клітин від запалення).

Інфламмасомна сигналізація сприяє виникненню ряду захворювань, включаючи атеросклероз, діабет ІІ типу,

хворобу Альцгеймера та аутоімунні розлади.

​

​

Pathogenic Pathways and Therapeutic Approaches Targeting Inflammation in Diabetic Nephropathy,

DOI:  10.3390/ijms21113798

​

Нервова система регулює тонус кровоносних судин, тобто трофіку тканин.

Досліди Сперанського - хронічне подразнення нервової системи призводить до утворення множинних запальних вогнищ. Якщо заблокувати рецептори, то запалення затихає.

Подразнення симпатичної нервової системи пригнічує запалення. Подразнення парасимпатичної нервової системи посилює запалення.

ВНД - позитивні емоції активізують фагоцитоз; а зимова сплячка, гіпотермія, наркоз - послаблюють інтенсивність запалення.

Прозапальні гормони – соматотропін (СТГ), мінералкортикоїди (альдостерон).

Протизапальні гормони – АКТГ, глюкокортикоїди (кортизол).

Ефекти кортизолу:

затримує розвиток набряку,

стабілізує лізосомальні мембрани.. Ліпокортиновий ефект глюкокортикоїдів - у високих (лікувальних) дозах викликають експресію гена, кодую-чого структуру білка ліпокартину – природного внутрішньоклітинного інгібітора фасфоліпази А2.

При цьому гальмується утворення лізофосфоліпідів і зменшуються явища альтерації за рахунок стабілізації клітинних мембран; зменшується утворення простагландинів, з чим пов'язане зменшення ексудації і емиграції лейкоцитів, ослаблення порушень мікроциркуляції.

Глюкокортикоїди пригнічують процес клітинного поділу і біосинтезу білка,

що послаблює проліферацію і, відповідно, уповільнює репарацію тканин.

• Гарячка– розвивається внаслідок виділення нейтрофілами і макрофагами лейкоцитарних пірогенів.
• Лейкоцитоз – при гострому запаленні, викликаному гноєтворними мікробами, має місце абсолютний нейтрофільоз і зсув лейкоцитарної формули вліво.
• Підвищення вмісту в крові білків гострої фази запалення» – білки, концентрація яких в плазмі крові при запаленні збільшується більш ніж на 50 %. До них відносять інгібітори протеаз (орозомукоид, α-антитрипсин), антиоксиданти (гаптоглобін, церулоплазмін), імуноглобуліни і антитілоподібні речовини (антитіла, С-реактивний білок).
• Збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) – пов'язане із збільшенням вмісту в крові грубодисперсних білків (глобулінів, фібриногену), в результаті чого зменшується поверхневий негативний заряд еритроцитів і вони легко агрегують.
• Інтоксикація – зумовлена надходженням у кров продуктів альтерації із запаленої тканини.

​

передній (преоптична область) і задній (дорсо - і вентромедіальне ядра) гіпоталамус

Механізми теплорегуляції:

• метаболічний (інтенсивність обмінних процесів) і
• фізичний (тепловипромінювання та � випаровування води)

В основі механізму впливу інтерлейкіну 1 на центр терморегуляції лежить його взаємодія із специфічними рецепторами нейронів «установочної точки» що активує фосфоліпазу А₂ і подальший синтез простагландинів групи Е.

ПГЕ блокують імпульсацію від нейронів «термостату» к нейронам «установочної точки», що, у свою чергу, призводе до активації центру теплопродукції і гальмуванню центру тепловіддачі.

Внаслідок блокади синтезу простагландинів фармакологічні препарати, які інгібують циклооксігеназу (проміжний фермент синтезу простагландинів), мають жарознижуючий ефект при лихоманці (ацетилсаліцилова кислота, індометацин).

Глюкокортикоїди, які пригнічують активність фосфоліпази А₂ через ліпокортиновий механізм, також зменшують утворення простагландинів й гальмують розвиток гарячки.

1. Зменшення віддачі тепла внаслідок активації симпатоадреналової системи і звуження судин шкіри і кінцівок, скорочення гладких м'язів, що піднімають волосся («гусяча шкіра»).

2. Охолодження шкіри викликає активацію холодових терморецепторів, імпульсація від яких надходить у центр терморегуляції і, далі, в кору головного мозку – виникає відчуття холоду.

3. На другому етапі збільшується теплопродукція: активація підкіркових рухових центрів та підвищення тонусу скелетної мускулатури – виникає тремтіння (озноб) і збільшується скорочувальний термогенез.

4. Паралельне збудження вегетативної нервової системи і нейрогуморальних систем призводить до інтенсифікації клітинного дихання (особливо у бурій жировій тканині під дією катехоламінів) і збільшення нескорочувального термогенезу.

1 . Закінчення патологічного процесу веде до припинення дії інтерлейкіну 1 на центр терморегуляції і відновлення чутливості нейронів «установчої точки».

2. Наступна за цим активація центру тепловіддачі веде до розширення кровоносних судин шкіри і кінцівок, збільшення потоутворення і потовиділення.

​

Розрізняють два варіанти падіння температури :

• критичне – різке зниження температури протягом кількох годин (небезпечно внаслідок можливого падіння артеріального тиску і розвитку колапсу) і
• літичне – поступове зменшення протягом кількох діб.

Рис 1-9. Види температурних кривих:

Рис. 1. Постійна гарячка (febris continua) температура в межах 39°, тримається протягом декількох днів або тижнів з коливаннями в межах 1° (гострі інфекції: висипний тиф, крупозна пневмонія).

Рис. 2. Гарячка, що попускає (febris remittens) – значні добові коливання температури (до 2° і більше; гнійні інфекції).

Рис. 3. Переміжна, або інтермітуюча гарячка (febris intermittens) різкій підйом температур до 39-40° і спад в короткий термін; через 1-2-3 цикл повторюється (малярія).

Рис. 4. Гектична або гарячка, що виснажує (febris hectica) значні добові коливання температури (понад 3°) і різке падіння (сепсіс, важкий туберкульоз).

Рис. 5. Поворотна гарячка (febris recurrens). Температура підвищується до високих цифр, тримається декілька днів, потім знижується; через деякий час лихоманка повертається (деякі спирохетози – зворотний тиф).

Рис. 6. Хвилеподібна гарячка (febris undulans). Поступове день у день підвищення температури з аналогічним зниженням.(бруцельоз).

Рис. 7. Гарячка нерегулярного (неправильного) типу (febris in versa, athypica). - ревматизм, пневмонія, дизентерія грип.

Рис. 8. Критичне зниження температури.

Рис. 9. Літичне (поступове та повільне) зниження температури.

Обмін речовин при гарячці

1. збільшення основного обміну (на 10-12 % при збільшенні температури на 1^оС), що при відсутності апетиту і зниження харчування призводить до втрати ваги;

2. негативний азотистий баланс – обумовлений переважанням катаболізму білків над їх синтезом;

3. зневоднення – у зв'язку з великою втратою води через шкіру і дихальні шляхи;

4. гіпокапнія і газовий алкалоз (при помірній лихоманці 38-39^оС) – так як частота дихання і альвеолярна вентиляція зростають більшою мірою, ніж утворення вуглекислого газу;

5. мобілізація вільний жирних кислот (ВЖК) і посилення утворення в печінці кетонових тіл; кетонемія може призвести до розвитку негазового ацидозу.

Захисно-пристосувальне значення–несприятливі умови для розвитку збудників інфекційних захворювань і підвищення резистентності організму:

-- пригнічення розмноження вірусів і активація вироблення інтерферону;

• збільшення фагоцитарної активності макрофагів і нейтрофілів;
• підвищення інтенсивності синтезу антитіл;
• підвищення чутливості збудників до дії лікарських речовин.

Патологічні прояви (t≥39^оС):

порушення загального стану – нездужання, головний біль, відчуття жару;

розлади обміну речовин;

підвищення навантаження на серце (тахікардія, збільшення серцевого викиду) або розвиток колапсу при критичному падінні температури);

розлади ЦНС – марення, галюцинації, у дітей до 5 років – фібрильні судоми, провокація нападів епілепсії.