Sử dụng thuốc Beta-blockers ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn

TS.BS Huỳnh Quang Đại

BM Hồi sức Cấp cứu Chống độc, Đại học Y Dược TP.HCM

Khoa Hồi sức Cấp cứu, BV Chợ Rẫy

Conflict of interest

• None

Hệ thần kinh tự động trong sốc nhiễm khuẩn

• Hệ thần kinh tự đông, bao gồm hệ giao cảm (SNS) và phó giao cảm (PNS), điều hòa hệ tim mạch thông qua các hormone và các thụ thể.
• Trong sốc NK, tình trạng tụt huyết áp và phản ứng viêm ức chế trung tâm phó giao cảm trong khi kich thích hệ giam cảm, từ đó, gây ra sự mất cân bằng đáng kể trong hoạt động hệ thần kinh tự động với thiên hướng lệch sang hệ giao cảm quá mức.

Carrara M, et al. Ann. Intensive Care 11, 80 (2021).

Cơ chế kích hoạt và bất hoạt thụ thể adrenergic

• Sự kích thích quá mức hệ TK giao cảm, gây tăng nồng độ các catecholamine nội sinh sẽ dẫn đến tình trạng bất hoạt các thụ thể adrenergic sau đó.
• Quá trình này còn được tăng cường do tác dụng của các chất trung gian gây viêm (TNF-α, Interleukins) và nội độc tố vi khuẩn, làm giảm đáp ứng của các thụ thể adrenergic.

Belletti et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020 Apr;34(4):1023-1041.

Carrara M, et al. Ann. Intensive Care 11, 80 (2021).

Rối loạn chức năng cơ tim trong NKH

Hollenberg et al. (2021). Nature Reviews Cardiology, 18(6), 424–434.

Cơ chế rối loạn chức năng tim do NKH

1. Giảm tưới máu cơ tim

2. Rối loạn chức năng ti thể

3. Ức chế trực tiếp tế bào cơ tim:

• Giảm đáp ứng thụ thể beta
• Điều hòa xuống thụ thể beta
• Thụ thể B1/B2 “uncoupling”

Tác động của thụ thể adrenergic trên miễn dịch

Stolk et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Sep 1;194(5):550-8.

Rối loạn bệnh lý trong NKH và sốc nhiễm khuẩn

Ferreira JA, Bissell BD. J Intensive Care Med. 2018 Feb;33(2):74-86.

Tác động của thụ thể β-adrenergic trong SNK

Durand et al. Crit Care Med. 2022 Sep 1;50(9):e707-e718.

Chiến lược điều trị tiềm năng trong sốc nhiễm khuẩn

1) “Decatecholaminization”:

• Giảm gánh nặng adrenergic bằng cách giảm cả thời gian và liều catecholamine ngoại sinh nếu có thể.
• Thêm/chuyển sang các thuốc vận mạch non-adrenergic (vd: vasopressin, levosimendan).

2) Giảm tiêu thụ oxy cơ tim và tối ưu đổ đầy tâm thất bằng kiểm soát nhịp tim:

• Thuốc đối kháng thụ thể β1 chọn lọc trên tim (vd: esmolol, landiolol)
• Thuốc chậm nhịp tim chọn lọc (ivabradine)

3) Giảm ức chế tế bào miễn dịch do β-adrenergic:

• Thuốc đối kháng thụ thể β1 chọn lọc trên tim (vd: esmolol, landiolol).
• Đồng vận α2 trung tâm (vd: clonidine, dexmedetomidine) để giảm bất hoạt của thụ thể α1-adrenergic ngoại biên và khôi phục kiểm soát trương lực mạch máu adrenergic.

Carrara M, et al. Ann. Intensive Care 11, 80 (2021).

Các beta-blockers

Cơ chế tác động của beta-blockers

• Ức chế cạnh tranh với các catecholamines trên các thụ thể:
• β1: chủ yếu ở tim, 75% các thụ thể
• β2: tim, mạch máu, cơ trơn phế quản
• β3: mô mỡ
• β4: tuyến yên

​

Ladage et al. Cardiovasc Ther. 2013 Apr;31(2):76-83.

https://www.physio-pedia.com/Beta-Blockers

Cơ chế tác động của beta-blockers

de Montmollin et al. Crit Care 13, 230 (2009).

Ladage et al. Cardiovasc Ther. 2013 Apr;31(2):76-83.

Tác động của beta-blockers đối với huyết động

• Ức chế thụ thể β1 giúp
• Giảm nhịp tim, cải thiện chức năng tâm trương,
• Giảm trích suất và tiêu thụ oxy của cơ tim
• Cải thiện “ventriculo-arterial coupling”

​

• Kích thích β2 giúp giảm chết tế bào cơ tim theo chương trình

​

de Montmollin et al. Crit Care 13, 230 (2009).

https://cvpharmacology.com/cardioinhibitory/beta-blockers

Tác động của beta-blockers đối với miễn dịch

Wei C. et al. Crit Care 20, 407 (2016).

Assessment of circulatory pro-inflammatory/anti-inflammatory cytokine levels of IL-6 (a), and IL-10 (b) as measured by ELISA. Sham, n = 7; all other groups, n = 8. *p < 0.05.CLP cecal ligation and puncture, E-1 esmolol 1 mg.kg−1.h−1, E-5 esmolol 5 mg.kg−1.h−1, E-18 esmolol 18 mg.kg−1.h−1

Hiệu quả của beta-blockers trong thực nghiệm

• Propranolol: ↑Th1, ↓Th2
• Propranolol: ↓TNF-α, IL-1β, IL-6
• Propranolol: cải thiện cân bằng nitrogen và chuyển hóa protein
• Metoprolol: cải thiện sự thay đổi tần số tim và giảm lactate
• Esmolol: giảm cung lượng tim và tần số tim, ↓IL-6, ↓IL-10
• Esmolol và Landiolol: ↓TNF-α, IL-1β

​

Lescroart M, et al. J Intensive Med. 2022 Apr 3;2(3):150-155.

Ladage et al. Cardiovasc Ther. 2013 Apr;31(2):76-83.

Hiệu quả lâm sàng của beta-blockers trong NKH & sốc nhiễm khuẩn

Các nghiên cứu sử dụng beta-Blockers ở bệnh nhân nặng

• 1988-2023
• Có khoảng 20 RCT
• Các nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, không mù, đơn trung tâm
• Sử dụng nhiều loại beta-blockers khác nhau: Propranolol, Esmolol, Carvedilol, Metoprolol, Landiolol
• Thời điểm chỉ định beta-blockers thay đổi
• Dân số và mô hình ICU khác nhau (Bỏng, phẫu thuật tim, chấn thương nặng, STEMI, sốc nhiễm khuẩn…)
• Kết cục: huyết động, rối loạn nhịp, LOS, Tử vong

JAMA. 2013;310(16):1683-1691.

Esmolol in Patients With Septic Shock

• P: BN sốc nhiễm khuẩn cần truyền noradrenaline để đạt HATB ≥65 mmHg mặc dù đã hồi sức dịch (PAOP ≥12mmHg và CVP ≥ 8mmHg) và có tần số tim ≥95/phút. �Tiêu chuẩn loại trừ: sử dụng beta-blocker trước đó, RL chức năng tim (CI <2.2l/min/m2 và PAOP >18mmHg), bệnh van tim, có thai.
• I: BN được truyền liên tục esmolol 25mcg/phút và chỉnh liều (max: 2000 mcg/phút) để đạt tần số tim 80 - 94/phút trong thời gian tại ICU.
• C: BN được điều trị theo phác đồ chuẩn. Cả hai nhóm được theo dõi huyết động bằng catheter ĐMP và đo cung lượng tim bằng pp pha loãng nhiệt liên tục (Vigilance II, Edwards Lifesciences)
• O: Kết cục chính: Tỉ lệ đạt tần số tim 80-94 nhịp/phút trong 96 giờ. Kết cục phụ: các thông số huyết động và suy cơ quan, liều noradrenaline, tác dụng ngoại ý, tử vong 28 ngày.

Morelli et al. JAMA. 2013;310(16):1683-1691.

Esmolol in Patients With Septic Shock

Morelli et al. JAMA. 2013;310(16):1683-1691.

Morelli et al. JAMA. 2013;310(16):1683-1691.

Morelli et al. JAMA. 2013;310(16):1683-1691.

Landiolol for sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S)

Landiolol for sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S)

• P: BN >20 tuổi sốc nhiễm khuẩn, cần truyền noradrenaline > 1 giờ để đạt HATB ≥65 mmHg và có tần số tim ≥100/phút kéo dài >10phút (rung nhĩ, cuống nhĩ hoặc nhịp nhanh xoang).
• I: BN được truyền liên tục esmolol với liều khởi đầu 1 µg/kg/ph và chỉnh liều (max: 20 µg/kg/ph) để đạt tần số tim 60-94/phút.
• C: BN được điều trị theo phác đồ chuẩn.
• O: Kết cục chính: Tỉ lệ đạt tần số tim 60-94 nhịp/phút trong 24 giờ. Kết cục phụ: thay đổi nhịp tim, tỉ lệ có rối loạn nhịp mới, tử vong 28 ngày, liều noradrenaline…

​

Kakihana et al. Lancet Respir Med . 2020 Sep;8(9):863-872.

Landiolol for sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S)

Kakihana et al. Lancet Respir Med . 2020 Sep;8(9):863-872.

Figure 2: Changes in outcomes in the 96-h treatment period

(A) Change in heart rate.

(B) Change in blood pressure.

Landiolol for sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S)

HR 0·357 (0·150–0·849), p 0·015

HR 0·599 (0·262–1·370), p 0·22

(A) New-onset arrhythmia over 168h.

(B) 28-day mortality.

Hiệu quả lâm sàng của beta-blockers trong sốc nhiễm khuẩn

“Possitive”:

• Giảm tần số tim
• Giảm nguy cơ xuất hiện rối loạn nhịp mới
• Giảm tử vong ??!

​

​

“Negative”:

• Nhịp chậm
• Tụt huyết áp
• Giảm cung lượng tim
• Tăng liều vận mạch
• Kéo dài thời gian sử dụng vận mạch
• …

​

Kakihana et al. Lancet Respir Med . 2020 Sep;8(9):863-872.

Beta-blockers có giúp giảm tử vong ở BN sốc nhiễm khuẩn?

Hasegawa et al. CHEST 2021; 159(6):2289-2300

Beta-blockers có giúp giảm tử vong ở BN sốc nhiễm khuẩn?

Hasegawa et al. CHEST 2021; 159(6):2289-2300

All-cause mortality at 28 d

Beta-blockers có giúp giảm tử vong ở BN sốc nhiễm khuẩn?

Heliste et al. Ann Med. 2022 Dec;54(1):1994-2010.

Short-term mortality

Long-term mortality

Beta-blockers có giúp giảm tử vong ở BN sốc nhiễm khuẩn?

• Tử vong dao động rất lớn, có vẻ ủng hộ cho kết cục lâu dài (Heliste 2022)
• Tử vong trong nhóm chứng quá cao: 80.5% vs 49.9% (Morelli 2013)
• Rối loạn nhịp mới khởi phát làm tăng tử vong (n=151 46% vs.11%) và xảy ra ít hơn ở nhóm beta-blocker (9 vs. 25%) (Kalihana 2020)
• Kết cục chính: mục tiêu điều trị tần số tim 60-94/phút (Kakihana 2020).

Google.images.com

Landiolol in Patients With Septic Shock: The STRESS-L

Whitehouse et al. JAMA. 2023;330(17):1641-1652.

• P: BN người lớn sốc nhiễm khuẩn đã được hồi sức dịch đủ, cần truyền noradrenaline (với liều ≥0.1mcg/kg/phút trong 24-72 giờ) và có tần số tim ≥95 nhịp/phút.
• I: BN được truyền liên tục landiolol liều 1μg/kg/phút và chỉnh liều mỗi 15 phút để đạt tần số tim 80-94 nhịp/phút
• C: BN được điều trị theo phác đồ chuẩn.
• O: Kết cục chính: suy cơ quan (điểm SOFA) 14 ngày. Kết cục phụ: tử vong 28 ngày và 90 ngày, tác dụng ngoại ý.

​

Whitehouse et al. JAMA. 2023;330(17):1641-1652.

Whitehouse et al. JAMA. 2023;330(17):1641-1652.

Whitehouse et al. JAMA. 2023;330(17):1641-1652.

The mean SOFA score over 14 days: 8.8±3.9 vs. 8.1±3.2, mean difference, 0.75 [95% CI, −0.49 to 2.0];

P = .24.

• Nghiên cứu can thiệp, ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm
• Nghiên cứu ngừng trước thời hạn (126/340 bệnh nhân) do lo lắng nguy cơ có hại
• Tử vong 28 ngày: 37.1% vs. 25.4%, p = 0.16
• Tử vong 90 ngày: 43.5% vs. 28.6%, p = 0.08
• Tác dụng ngoại ý cao hơn ở nhóm landiolol (25.4% vs 6.4% p =.006)
• Tụt huyết áp, nhu cầu noradrenaline cao hơn ở nhóm landiolol
• Norepinephrine: 0.34 vs 0.24 mcg/kg/min (Mean Difference 0.10 95% CI 0.002 – 0.20, p = .05).

Whitehouse et al. JAMA. 2023;330(17):1641-1652.

Tại sao landiolol thất bại?

• Sử dụng beta-blocker sớm?
• Dân số nghiên cứu có bệnh cơ tim không được nhận biết
• Không theo dõi cung lượng tim
• Tương tác phức tạp

By KAREN FOO

Ai có lợi với beta-blockers?

Phân biệt các nguyên nhân khác gây nhịp nhanh

• Hồi sức dịch không đủ? SV thấp?
• Thiếu máu
• Đau, lo lắng
• Hội chứng cai, sảng
• Giảm oxy máu
• Thuyên tắc phổi
• Bệnh lý nội tiết: cường giáp, tăng/hạ đường huyết, u tủy thượng thận…
• Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết, suy bơm 🡪 cung lượng tim thấp

Mayuga et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022 Sep;15(9):e007960

Mayuga et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022 Sep;15(9):e007960

Rối loạn chức năng tâm trương

• Không dung nạp tần số tim quá nhanh
• Yêu cầu tần số tim chậm hơn để
• ↓ tiêu thụ oxy cơ tim, giảm thiếu máu cơ tim
• ↑ thời gian tưới máu tâm trương cho mạch vành
• Tối ưu hóa thể tích đổ đầy tâm trương

https://cardia.care/diseases/heart-failure/

Sathyamurthy I. et al Indian Heart Journal 70 (2018) S435eS441

Bệnh van tim

Tắc nghẽn đường tống thất trái

Septic cardiomyopathy

J Intensive Med. 2021 Dec 27;2(1):8-16.

Potential therapeutic options according to the severity of septic cardiomyopathy

J Intensive Med. 2021 Dec 27;2(1):8-16.

Ventriculo-arterial coupling (VAC)

Pressure/volume loop describing VAC

Pinsky et al. Intensive Care Med Exp. 2023 Dec 7;11(1):87.

Effect of alterations in either Ees (A) or Ea (B) on SV

Ventriculo-arterial coupling (VAC)

Guarracino et al. Critical Care (2019) 23:118

Ventriculo-arterial coupling (VAC)

Guarracino F, Bertini P, Pinsky MR. Management of cardiovascular insufficiency in ICU: the BEAT approach. Minerva Anestesiol. 2021 Apr;87(4):476-480.

Ventriculo-arterial coupling (VAC)

Pinsky et al. Intensive Care Med Exp. 2023 Dec 7;11(1):87.

Kết luận

• Beta-blockers ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: Có thể mang lại lợi ích ở một số nhóm bệnh nhân đặc biệt
• Không nên sử dụng Beta-blocker một cách “thoải mái”
• Một cách tiếp cận thận trọng đối với bệnh nhân phù hợp đem lại hiệu quả

​

• Cần thêm các nghiên cứu RCT về beta-blockers cho bệnh nhân nặng
• Đánh giá phenotype dựa trên huyết động, miễn dịch và hình ảnh học tim mạch
• Thời điểm khởi đầu, thời gian sử dụng, lựa chọn beta-blockers, lựa chọn bệnh nhân giúp tối ưu hóa mục tiêu huyết động

Thank you!