THAY ĐỔI PK/PD VÀ CHẾ ĐỘ LIỀU VANCOMYCIN TRÊN

CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Vũ Đình Hoà

Trung tâm DI&ADR Quốc gia

Trường Đại học Dược Hà Nội.

Vd

CL

DOSE

TDM

Thay đổi PK/PD và chế độ liều trên trẻ em

Thay đổi dược động học kháng sinh trên bệnh nhi

J Pharm Sci. (2013) 102(9):2941-52

Clin Pharmacokinet (2015) 54:1183–1204

Sự trưởng thành về chức năng thận:

• Trẻ sơ sinh/sinh non: Chức năng thận còn hạn chế
• Khả năng thải trừ (theo thể trọng) cao nhất ở khoảng 1-2 tuổi.

Thải trừ Vancomycin ở trẻ em

Le J. et al, The Pediatric Infectious Disease Journal, 01 Apr 2013, 32(4):e155-63

Thải trừ vancomycin theo tuổi ở trẻ em cũng thay đổi tương ứng:

​

• Trẻ sơ sinh, sinh non thải VAN rất kém

​

• Trẻ có độ tuổi 1-2 tuổi thải trừ VAN nhanh nhất (quãng liều thường ngắn hơn người lớn)

​

• Trẻ lớn thải trừ VAN gần giống người lớn

Có cần sử dụng liều nạp ở trẻ?

Demirjian A et al. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 1217-1223

Nghiên cứu trên trẻ 2 – 18 tuổi:

​

• Liều nạp không cải thiện khả năng đạt đích nồng độ VAN sau 8 giờ và sau 16 giờ.

​

• Không khuyến cáo dùng liều nạp!

Tối ưu hoá liều VAN trên trẻ em

Có cần sử dụng liều nạp ở trẻ?

Demirjian A et al. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 1217-1223

Trẻ em thải VAN nhanh hơn người lớn (t1/2: 3,6 h vs. 10 h)

• Sớm đạt cân bằng & không cần liều nạp

​

Tuy nhiên:

​

• AUC những giờ đầu: cao hơn khi dùng liều nạp => cần cho bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng.

​

• Sơ sinh, sinh non, suy thận: thải trừ chậm và t1/2 kéo dài.

​

​

Tối ưu hoá liều VAN trên trẻ em

Trẻ sơ sinh và sinh non?

Karel Allegaert 2019, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 15:9, 735-749

Rodieux, F. Clin. Pharmacokinet. 2015, 54, 1183–1204.

​

Thải trừ chậm

Tối ưu hoá liều VAN trên trẻ em

Tỉ lệ nước cơ thể lớn

Tăng thể tích phân bố => giảm nồng độ thuốc

=> Cần dùng liều nạp đủ

Tình huống: Bệnh nhân sinh non 29 tuần, tuổi sau sinh 10 ngày, BW: 1170g.

Truyền liên tục hoặc khoảng liều ngắn, nồng độ KHÔNG đạt ở trong 1 – 2 ngày đầu

Liều ở trẻ sơ sinh/sinh non

1. Cần dùng liều nạp

​

2. Liều duy trì được tối ưu hoá theo PK/PD, cân nhắc các yếu tố:

​

• Tuổi khi sinh của trẻ (trẻ sinh non <28 tuần vs. > 28 tuần)
• Mức creatinin (chức năng thận)
• Khuyến cáo TDM sau đó.

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, 25^th edition 2019.

Tối ưu hoá liều VAN trên trẻ em

Liều vancomycin trên trẻ có tăng thanh thải thận (ARC)

Khả năng đạt đích của các mức liều trên trẻ có ARC (eGFR 160 – 322)

He C-Y, Antimicrob Agents Chemother 65:e00897-21.

• Liều khuyến cáo cho trẻ em (> 1tháng) là 60mg/kg/ngày (Hướng dẫn IDSA 2020)

​

• ARC gây nguy cơ thiếu liều. Cân nhắc tăng liều lên 70 -75 mg/kg/ngày.

​

• Nồng độ biến thiên khá lớn => Nên thực hiện giám sát nồng độ thuốc (TDM) sau đó.

Tối ưu hoá liều VAN trên trẻ em

Thay đổi PK/PD và chế độ liều trên

bệnh nhân thừa cân

Dược động học và liều dùng bệnh nhân thừa cân

Pharmacotherapy 2015;35(2):127–139

Vd tỷ lệ với thể trọng (TBW):

• Liều nạp khuyến cáo: 20-25mg/kg
• Cần lưu ý dùng đủ liều nạp

​

​

​

CL tỉ lệ với chức năng thận.

• Liều duy trì nên tính theo chức năng thận.
• Liều duy trì khuyến cáo:

Bình thường và ARC: 3000 – 4500g/ngày

Giảm liều tương ứng với bệnh nhân suy thận

Case lâm sàng – bệnh nhân thừa cân

Bệnh nhân nam 32 tuổi, cân nặng 135 kg, cao180 cm; BMI 41,7 kg/m2�CLcr: 192 ml/phút (có ARC)

Chẩn đoán: Viêm mô tế bào và phỏng da cẳng chân (P)

Liều VAN:

• Liều nạp 2g (~15mg/kg)
• Duy trì 1500 mg q12h (3 g/ngày)

TDM trước liều thứ 4:

• Ctrough 8,9 mg/L; ước tính AUC 395 (hơi thấp)
• Khuyến cáo: tăng liều 1750mg q12h (3,5g/ngày)

TDM trước liều thứ 8:

• Ctrough 12,4 mg/L, ước tính AUC 441 (đạt đích).
• Duy trì liều và điều trị đến khi ra viện

Nạp 2000mg. Duy trì 1500mg q12h

Clcr 192 ml/phút

AUC 395

AUC 395

AUC 411

Kết luận: Liều nạp hơi thấp; liều duy trì theo chức năng thận và TDM.

Thay đổi PK/PD và chế độ liều trên

bệnh nhân chấn thương thần kinh

Thường có tăng thanh thải (ARC):

• Thải trừ VAN tăng gấp đôi
• Nồng độ vancomycin trong máu thấp, thường phải tăng liều dùng.

​

Khả năng thấm của vancomycin vào CFS

• Khi không có viêm: kém (tỉ lệ CFS/máu: <0,13).
• Khi có viêm: tăng (tỉ lệ CFS/máu: 20% -30%)

=> Cân nhắc liều cao tối đa, TDM giám sát nồng độ thuốc.

Dược động học và liều dùng ở bệnh nhân chấn thương thần kinh

Clinical Pharmacokinetics volume 56, pages1479–1490 (2017)

Front Pharmacol. 2022 Sep 26;13:1005791

Case lâm sàng – chấn thương thần kinh

BN nam 34 tuổi, 65kg, Hôn mê sau tai nạn giao thông

Chẩn đoán máu tụ dưới màng cứng, dập não 2 bán cầu, chảy máu dưới nhện, viêm phổi. Điểm ARCTIC: 6 điểm

16/8 nhập viện, phẫu thuật lấy máu tụ dưới màng cứng, thở máy

Kháng sinh moxifloxacin + vancomycin

20/8 nội khí quản nhiều đờm => 24/8: NKQ nhiều đờm đặc, cấy đờm không có vi khuẩn. TDM Vancomycin, tăng liều.

8/9 BN tự thở, hết sốt

12/9 Dừng thuốc

Case lâm sàng – chấn thương thần kinh

• Nồng độ thuốc rất thấp so với dự đoán theo chức năng thận.

​

• Liều dùng tăng lên 4,5 g/ngày và điều trị dài ngày.

​

• Tình trạng tăng thanh thải thận kéo dài suốt quá trình điều trị.

Thay đổi PK/PD và chế độ liều trên

bệnh nhân lọc máu

Lọc máu ngắt quãng (IHD)

• Vancomycin thải trừ qua thận; t1/2 lên đến 54- 180h ở bệnh nhân ESRD.
• IHD thải trừ vancomycin, đặc biệt màng lọc có hệ số siêu lọc cao (high – flux) (30% - 46% trên mỗi lần lọc).
• Bù thuốc sau lọc IHD
• Cần đảm bảo nồng độ thuốc đạt hiệu quả điều trị và bảo tồn tối đa chức năng thận còn tồn dư (đích AUC 400 – 600).

​

Eu J Clin Pharm. 1992 42(6): 635:639

American Journal of Kidney Diseases, Vol 46, No 4 (October), 2005: pp 681-687

Renal Failure, 2016 Vol. 38, No. 10, 1677–1682

 Rebecca Maxson, Renal Failure, DOI: 10.1080/0886022X.2016.1229992

Kidney Int Rep. 2021 Feb 6;6(4):1003-1014

Tối ưu liều VAN trên bệnh nhân IHD

Phải dùng liều nạp tính theo thể trọng của bệnh nhân (khoảng 15-20mg/kg)

Liều duy trì được bổ sung sau lọc; Liều duy trì phù hợp là 500mg (trẻ em 10mg/kg)

American Journal of Kidney Diseases, Vol 46, No 4 (October), 2005: pp 681-687

• Nồng độ VAN với liều nạp 1g và bổ sung liều duy trì 500mg sau mỗi lần lọc máu

​

• Nồng độ thuốc có xu hướng được duy trì ổn định.

​

• Lưu ý, giữa các bệnh nhân có khác biệt lớn về nồng độ => Cần TDM.

Tối ưu liều VAN trên bệnh nhân IHD

Mô phỏng nồng độ VAN trên bệnh nhân IHD 3 lần/tuần

TDM với lọc máu ngắt quãng (IHD)

American Journal of Kidney Diseases, Vol 46, No 4 (October), 2005: pp 681-687

• Đo nồng độ trước lọc để tính liều cho phù hợp.

​

• Cuối chu kì lọc máu, bổ sung một liều duy trì (MD):

​

(20mg/L là đích nồng độ cần đạt để AUC>400)

Kidney Int Rep. 2021 Feb 6;6(4):1003-1014.

TDM với lọc máu ngắt quãng (IHD)

Thay đổi PK/PD và chế độ liều trên

bệnh nhân thẩm phân phúc mạc

Thẩm phân phúc mạc (Peritoneal Dialysis)

• Bệnh nhân PD thường suy thận giai đoạn cuối, việc thanh thải vancomycin giảm đáng kể.
• T1/2 VAN trên bệnh nhân PD có thể kéo dài 7,5 ngày (người bình thường khoảng 10h).
• Cần bảo tồn chức năng thận tồn dư.

Edwin Lam, 2020, DOI: 10.1177/0896860819889774 �

Hấp thu VAN đưa qua dịch thẩm phân phúc mạc:

• Hấp thu vào máu tốt.
• Phụ thuộc tình trạng viêm, thời gian thẩm phân, chế độ liều.

Edwin Lam, 2020, DOI: 10.1177/0896860819889774 �

Sử dụng VAN trên bệnh nhân PD

Sinh khả dụng 50% (không viêm) – 90% (có viêm), (với gian ngâm 4-6 giờ).

Liều 15-30mg/kg: Nồng độ >15mg/L (đã đạt đích hiệu quả).

Perit Dial Int 2016 Sep 10;36(5):481-508.

Edwin Lam, 2020, DOI: 10.1177/0896860819889774 �

Sử dụng VAN trên bệnh nhân PD

ISPD GUIDELINES – 2016

• Liều ngắt quãng: (cho liều ở một lần thẩm phân, ngâm 6 tiếng): 15 – 30 mg/kg mỗi 5-7 ngày.
• Liều liên tục: (dùng liên tục qua các lần thẩm phân) Nạp 30 mg/kg, Duy trì 1,5 mg/kg/túi lọc.

TDM sau đó: nồng độ > 15 mg/L.

Thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD)

• Liều ban đầu: 15- 20 mg/kg (tăng 20% nếu còn chức năng thận tồn dư).
• TDM: đo sau 48h; nồng độ đích ≥ 15mg/L (để đảm bảo hiệu quả điều trị).

Edwin Lam, 2020, DOI: 10.1177/0896860819889774

Sử dụng VAN trên bệnh nhân PD

Thẩm phân phúc mạc tự động (APD)

Case lâm sàng – kết hợp vancomycin IV và PD

Trịnh Thị Vân Anh, Võ Thị Mai Loan – BV trẻ em Hải Phòng

• Dùng liều 10mg/kg (140mg)
• Định lượng sau 1 ngày: 11,6 mg/L.
• AUC ước tính 580
• Bước đầu duy trì chế độ liều dự định 150mg q24h, theo dõi trên lâm sàng.

Case lâm sàng – kết hợp vancomycin IV và PD

Case lâm sàng – kết hợp vancomycin IV và PD

Định lượng lần 2 sau 6 ngày: 33,2 mg/L (AUC ~ 1000)

Dừng truyền, giảm liều 80mg q24h (AUC ước tính là 599)

Lâm sàng bệnh nhân ổn định. Duy trì liều đến ngày 12.

Ngày 14 – 16: cho liều qua PD 1,8mg/kg/L => Ra viện

J. Le, J Pharmacol Clin Toxicol, 2(1), pp. 1017-1026.

Bayesian

Trịnh Thị Vân Anh, Võ Thị Mai Loan – BV trẻ em Hải Phòng

Kết luận

Trẻ em, thừa cân, chấn thương thần kinh, lọc máu, thẩm phân phúc mạc có đặc điểm dược động học đặc biệt cần tối ưu liều.

​

Trẻ em:

• Trẻ em (>1 tháng): Không cần dùng liều nạp, liều duy trì 60mg/kg (70 – 75mg/kg nếu có ARC).
• Sinh non, sơ sinh: Cần dùng liều nạp, dùng liều duy trì (dựa trên cân nặng, tuổi khi sinh (sinh non), Scr)

Béo phì: Lưu ý đủ liều nạp, liều duy trì theo chức năng thận.

Phẫu thuật thần kinh: Thường có ARC nên liều thường tối đa (đến 4,5g/ngày).

IHD: Liều nạp 1000mg; bổ sung 500mg sau lọc; TDM trước lọc 20mg/L

Thẩm phân phúc mạc: CAPD 15-30mg/kg; APD 15-20mg/kg; TDM: 15mg/L

Chỉnh liều sau đó dựa vào TDM là cần thiết với tất cả các trường hợp.

Xin cảm ơn!

Bệnh viện Bạch Mai

Nguyễn Gia Bình

Đào Xuân Cơ

Đặng Quốc Tuấn

Bùi Văn Cường

Trịnh Thế Anh

Phạm Thế Thạch

Phạm Thị Hồng Nhung

Đỗ Thị Hồng Gấm

Sinh viên, học viên, Dược sĩ Đại học Dược HN

Trịnh Thị Vân Anh

Hoàng Hải Linh

​

Nhóm phát triển SmartDose:

Đỗ Ngọc Tuấn

Hồ Hải Phong

Dương Thị Hồng Nhung

Trung tâm DI&ADR, Đại học Dược HN

Nguyễn Hoàng Anh

Vũ Đình Hoà

Nguyễn Hoàng Anh b

Nguyễn Trần Nam Tiến

Nguyễn Thị Cúc

Email: vudinhhoa@gmail.com

Website: canhgiacduoc.org.vn

Fanpage: https://www.facebook.com/canhgiacduoc

https://smartdose.ai

Bệnh viện Phụ sản Nhi Đà Nẵng

Trần Anh Vũ

​

Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng

Võ Thị Mai Loan