ĐIỀU CHỈNH KHÁNG SINH DỰA TRÊN CÁC THÔNG SỐ LỌC MÁU LIÊN TỤC

Ths. Bs. Trần Văn Bình

Bệnh viện Trung ương Huế

GÁNH NẶNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH TOÀN CẦU

Chakraborty et al. Journal of Nanobiotechnology (2022) 20:375

• Gia tăng tỷ lệ mắc
• Gia tăng tỷ lệ tử vong
• Gia tăng tỷ lệ và số lượng kháng sinh sử dụng
• Gia tăng chi phí điều trị

→ Kháng sinh là liệu pháp điều trị phổ biến hàng đầu tại ICU

SỰ TIẾN BỘ CỦA CÁC KỸ THUẬT LỌC MÁU HIỆN ĐẠI

Samoni S., Ronco C. et al. Continuous Renal Replacement Therapy in the Critically Ill Patient: From Garage Technology to Artificial Intelligence. J. Clin. Med. 2022, 11, 172.

CVVH

CVVDH

CVVHDF

SCUF

TPE

AB

LF

HF

MCO

HCO

SD

HVHF

VHVHF

(DOSE)

HƯỚNG DẪN CHIẾN LƯỢC KHÁNG SINH HIỆN HÀNH

Chưa theo kịp các tiến bộ của kỹ thuật lọc máu hiện đại

HẬU QUẢ

Corona, A. et al. Antibiotics 2022, 11, 1769.

Trên 25% trường hợp không đạt được PK/PD mong muốn trên lâm sàng

HẬU QUẢ

Seyler et al. Critical Care. 2011,15:R137

NỘI DUNG

CHIẾN LƯỢC KHÁNG SINH CHO BỆNH NHÂN LỌC MÁU

• PHƯƠNG THỨC LỌC MÁU LIÊN TỤC
• LIỀU CRRT
• CÂN CHỈNH LIỀU TRÊN DÒNG THẨM TÁCH VÀ DÒNG THAY THẾ
• HẤP PHỤ KHÁNG SINH CỦA MÀNG LỌC

NỒNG ĐỘ KHÁNG SINH Ở BỆNH NHÂN CRRT

Pistolesi V. et al, 2019. A guide to understanding antimicrobial drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy. Antimicrob Agents Chemother 63:e00583-19

CƠ CHẾ VẬN CHUYỂN CHẤT TAN TRONG CRRT

Ronco C., Tetta C. et al, (2003). Artif Organs 27: 792– 801

Small < 500 Da

Diffusion

Medium ≈ 500 – 5000 Da

Convection > Diffusion

Large > 5000 Da

Convection or Absorption

Nothing above 60000 Da is cleared

Antibiotics

CƠ CHẾ VẬN CHUYỂN CHẤT TAN CỦA CÁC MODE CRRT

Ronco C., Tetta C. et al, (2003). Artif Organs 27: 792– 801

CƠ CHẾ VẬN CHUYỂN CHẤT TAN CỦA CÁC MODE CRRT

Một số kỹ thuật CRRT sử dụng trên lâm sàng

Ronco C., Tetta C. et al, (2003). Artif Organs 27: 792– 801

TÍNH TOÁN SỰ THANH THẢI KHÁNG SINH

TRONG LỌC MÁU LIÊN TỤC

HỆ SỐ SÀNG�(SC – SIEVING COEFFICIENT)

Gilbert B. et al, Infect Dis Clin N Am 23 (2009) 899–924

SC biểu thị cho khả năng đi qua màng lọc của chất tan

SC = 1 : chất tan có thể tự do đi qua màng lọc

SC = 0: chất tan không đi qua màng lọc

HỆ SỐ SÀNG (SC – SIEVING COEFFICIENT)

• Kích thước lỗ màng (LF, low-flux; HF, high-flux; HCO, high-cutoff)
• Trọng lượng phân tử của kháng sinh

→ Ảnh hưởng trực tiếp đến SC

→ Giảm nồng độ kháng sinh ở các màng lọc có kích thước lỗ lọc lớn

Seolhyun Lee et al, May 2022, Blood Purification 51(Suppl. 1):1-12

ẢNH HƯỞNG CỦA TỶ LỆ GẮN PROTEIN HUYẾT THANH LÊN HỆ SỐ LỌC (SC)

Antibiotics + Protein > 50000 Da, không thể thải trừ bằng IHD và CRRT

SC = 1 - PB

Jang, Infante, Abdi Pour. (2020). Drug Dosing Considerations in Critically Ill Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy. Pharmacy, 8(1), 18.

SỰ THANH THẢI CỦA THUỐC QUA LỌC MÁU LIÊN TỤC

Pistolesi V. et al, A Guide to Understanding Antimicrobial Drug Dosing in Critically Ill Patients on Renal Replacement Therapy, American Society for Microbiology Journals, 2019

Sự thanh thải của thuốc qua lọc máu liên tục (CL_CRRT) = CRRT dose x SC

LIỀU CỦA CRRT (CRRT DOSE)

Dose = Tốc độ dịch thải/Cân nặng (mL/kg/h)

• CVVH: Q_E = Q_R + Fluid Removal Rate

Đổ dịch sau màng: Q_E = Q_R + Fluid Removal Rate

Đổ dịch trước màng: Dose = (Q_R + Fluid Removal Rate) x Q_B /(Q_B + Q_R)

• CVVHD: Q_E = Q_D + Fluid Removal Rate
• CVVHDF: Q_E = Q_R + Q_D + Fluid Removal Rate

Đổ dịch sau màng: Q_E = Q_R + Q_D + Fluid Removal Rate

Đổ dịch trước màng: Dose = (Q_R + Q_D + Fluid Removal Rate) x Q_B /(Q_B + Q_R)

CVVHDF chỉ cho phép đổ dịch trước hoặc sau màng 100%

VÍ DỤ LIỀU CRRT

• Bệnh nhân 50 kg, CVVH, Q_B 180 mL/phút, đổ dịch trước màng 50%, Q_R 1800 mL/h

Dose = 1800 x (180 x 60)/(180 x 60 + 900) = 1662 mL/h = 33 mL/kg/h

• Bệnh nhân 50 kg, CVVHDF, Q_B 180 mL/phút, Q_R 1800 mL/h, Q_D 800 mL/h, đổ dịch trước màng, Removal 200 mL/h

Dose = (1800 + 800 + 200) x (180 x 60)/(180 x 60 + 1800) = 2400 mL/h = 48 mL/kg/h

→ CRRT dose dựa trên dịch thải dễ tính toán trên lâm sàng

→ Không đánh giá được toàn bộ quá trình lọc dựa trên cơ chế lọc (convection và diffusion)

CHIẾN LƯỢC ĐẦU TIÊN

​

• Xác định FR_CRRT
• Tra các thông số PK/PD của kháng sinh
• Điều chỉnh liều kháng sinh (cố định cho tất cả các Mode và Doses)

Pistolesi V. 2019. A guide to understanding antimicrobial drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy. Antimicrob Agents Chemother. 63:e00583-19

FR_CRRT

Tỷ lệ thanh thải thuốc qua CRRT/ Sự thanh thải chung của thuốc: Fr_CRRT

Fr_CRRT > 25%: Sự thanh thải thuốc bởi CRRT có ý nghĩa → Cần hiệu chỉnh liều.

Pistolesi V. 2019. A guide to understanding antimicrobial drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy. Antimicrob Agents Chemother 63:e00583-19

ĐIỀU CHỈNH LIỀU LƯỢNG KHÁNG SINH THEO FR_CRRT

Tính liều kháng sinh dựa trên công thức dược động học và đích điều trị của thuốc:

• Liều nạp: dựa trên thể tích phân bố (Vd) và nồng độ thuốc mong muốn trong huyết tương

Amikacin TM: Vd = 0.44 L/kg, Cmax = 60 mg/L, cân nặng 50 kg

Loading dose = 1320 mg.

• Liều duy trì: dựa trên Tổng độ thanh thải = Độ thanh thải nội tại + Độ thanh thải do CRRT

Độ thanh thải nội tại phụ thuộc chức năng gan, thận

Độ thanh thải do CRRT > 25%: cần điều chỉnh liều duy trì

BETA-LACTAMS

Pistolesi V. 2019. A guide to understanding antimicrobial drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy. Antimicrob Agents Chemother 63:e00583-19

ĐIỀU CHỈNH LIỀU LƯỢNG KHÁNG SINH THEO FR_CRRT

Pistolesi V. 2019. A guide to understanding antimicrobial drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy. Antimicrob Agents Chemother 63:e00583-19

• Không cần cân nhắc thông số lọc
• Chỉ cần nhớ các kháng sinh có FR_CRRT > 25% để cân chỉnh liều (MV, PB, Vd?)

→ Đơn giản, dễ áp dụng

→ Sai sót nhiều: HCO, HVHF, thay đổi thông số lọc thường xuyên

CHIẾN LƯỢC THỨ HAI

• Xác định PK/PD target
• Điều chỉnh liều kháng sinh dựa trên CRRT doses (Tính theo tốc độ dịch thải - Different effluent flow rates (Q_eff))
• Aronoff (Q_eff > 33 mL/min), Hoff/Heintz CVVH (Q_eff 17–33 mL/min), Jang (Q_eff < 25 mL/kg/h)

Jang, S.M.; Mueller, B.A. Drug Dosing Considerations in Patients with Acute Kidney Injury and Continuous Renal Replacement Therapy; American College of Clinical Pharmacy: Lenexa, KS, USA, 2017; pp. 49–77.

Aronoff, G.R.; Bennett, W.M. et al. Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults and Children, 5^th ed.; American College of Physicians: Philadelphia, PA, USA, 2007.

Heintz, B.H.; Matzke, G.R.; Dager, W.E. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill

adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 2009, 29, 562–577.

ĐIỀU CHỈNH KHÁNG SINH DỰA TRÊN Q_eff

Jang, Infante, Abdi Pour. (2020). Drug Dosing Considerations in Critically Ill Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy. Pharmacy, 8(1), 18.

ĐIỀU CHỈNH KHÁNG SINH DỰA TRÊN Q_eff

Jang, Infante, Abdi Pour. (2020). Drug Dosing Considerations in Critically Ill Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy. Pharmacy, 8(1), 18.

ĐIỀU CHỈNH KHÁNG SINH DỰA TRÊN Q_eff

Jang, Infante, Abdi Pour. (2020). Drug Dosing Considerations in Critically Ill Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy. Pharmacy, 8(1), 18.

Điều chỉnh liều kháng sinh dựa trên tốc độ Q_eff

• Cách tính đơn giản
• Không cân chỉnh được tốc độ các cơ chế lọc: dòng Dialysate và Replacement

CHIẾN LƯỢC THỨ BA

​

• Xác định PK/PD target
• Điều chỉnh liều kháng sinh dựa trên CRRT mode (CVVH, CVVHD, CVVHDF)
• Điều chỉnh kháng sinh dựa trên cơ chế lọc (dòng Dialysate, dòng Replacement và CRRT doses)

Li L. et al, (2020) Recommendation of Antimicrobial Dosing Optimization During Continuous Renal Replacement Therapy. Front. Pharmacol. 11:786. doi: 10.3389/fphar.2020.00786

MEROPENEM

Li L. et al, (2020) Recommendation of Antimicrobial Dosing Optimization During Continuous Renal Replacement Therapy. Front. Pharmacol. 11:786. doi: 10.3389/fphar.2020.00786

• MV < 500 Da + PB thấp + Vd thấp
• Hầu hết các nguyên cứu đều sử dụng liều standard

→ Tốc độ dòng dialysate và replacement đều ảnh hưởng nồng độ Meropenem

• Giảm liều nếu CRRT dose < 25 mL/kg/h
• CRRT dose > 30 mL/kg/h có thể sử dụng liều standard

HIGH DOSE MEROPENEM: HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ

Tamma P. D. et al. Clin Infect Dis. 2021; 72(7) :e169 - e183.

HIGH DOSE MEROPENEM

Charoensareerat et al. Blood Purif (2023) 52 (6): 503–515.

• Với MIC = 2 mg/L
• Xác suất đạt được 40% fT > 4MIC, 100% fT > MIC vẫn trên 90%

→ High dose meropenem (2g q8h) vẫn nên được cân nhắc với các chỉ định đã được khuyến cáo

VANCOMYCIN

Mohd H. Abdul‑Aziz et al, Intensive Care Med (2020) 46:1127–1153

VANCOMYCIN

Pistolesi V. 2019. A guide to understanding antimicrobial drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy. Antimicrob Agents Chemother 63:e00583-19

• Vancomycin (MV > 1000 Da, SC trung bình, PB thấp, Vd thấp)

→ Dialysate flow ít ảnh hưởng, replacement flow ảnh hưởng nhiều tới nồng độ Vancomycin

• Daptomycin: duy trì liều thông thường nếu doses > 30 mL/kg/h
• Teicoplanin (MV cao, PB cao, Vd thấp) → Ít bị ảnh hưởng bởi các thông số của CRRT

VANCOMYCIN

• Phương án 1: Vancomycin chuyền TM trong 1h → Định lượng nồng độ thuốc 2 thời điểm, tính toán theo phương pháp Bayesian
• Phương án 2: Vancomycin chuyền TM liên tục → Tính toán AUC dễ hơn, nồng độ ổn định nếu ít thay đổi thông số CRRT
• Phương án 3: Sử dụng kháng sinh không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân CRRT (kháng sinh ưa lipid, Vd lớn, PB cao, SC thấp)

ASHP REPORT, GUIDELINE ON VANCOMYCIN MONITORING, 2020

VANCOMYCIN

Liều từ 16 – 35 mg/kg/ngày cho liệu pháp truyền tĩnh mạch Vancomycin ở bệnh nhân CRRT là phù hợp với mục tiêu nồng độ Vancomycin trong máu từ 20 – 30 mg/L (AUC từ 480 – 720)

Covajes C. et al. International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 261-266

COLISTIN

Li L. et al, (2020) Recommendation of Antimicrobial Dosing Optimization During Continuous Renal Replacement Therapy. Front. Pharmacol. 11:786. doi: 10.3389/fphar.2020.00786

• Nồng độ Colistin bị ảnh hưởng nhiều bởi replacement flow
• Liều nạp 9 MUI, liều duy trì 4.5 MUI q12h có vẻ hơi thấp

COLISTIN

Roger L. et al, Dosing Guidance for Intravenous Colistin, CID 2017:64 (1 March), 565

→ Đẩy liều Colistin cao hơn nữa (15 MUI/day) nếu high replacement flow

HẤP PHỤ KHÁNG SINH CỦA MÀNG LỌC

Hấp phụ kháng sinh bởi màng lọc mạnh nhất trong giờ đầu tiên và giảm dần theo thời gian (lấp đầy màng lọc)

→ Phụ thuộc vào số lần thay màng lọc

→ Phụ thuộc vào các thông số lọc (tốc độ máu, diện tích màng, tình trạng toan kiềm)

→ Có nên nâng liều kháng sinh khi thay màng hay không?

Thay đổi liều cho hấp phụ kháng sinh của màng lọc vẫn chưa được khuyến cáo

Onichimowski D. et al. (2019). Comparison of adsorption of selected antibiotics on the filters in continuous renal replacement therapy circuits: in vitro studies. Journal of Artificial Organs.

CONVECTION HAY ABSORPTION LÀ CƠ CHẾ THẢI LOẠI KHÁNG SINH CHÍNH

Nakamura et al. European Journal of Medical Research (2023) 28:208

TÍNH TOÁN SỰ LOẠI THẢI CYTOKINE DỰA TRÊN CONVECTION HAY ABSORPTION

• Plasma clearance: CLs = (CBi – CBo)/CBi x (QB – QF) + QF
• Convection clearance: FLs = (CF/CBi) x QF
• Membrane absorption clearance: CHA = CLs – FLs

CBi là nồng độ cytokine trước quả, CBo là nồng độ cytokine sau quả, QB là tốc độ dòng máu, QF là tốc độ dòng thay thế, CF là nồng độ cytokine ở dịch thải

CONVECTION HAY ABSORPTION LÀ CƠ CHẾ THẢI LOẠI KHÁNG SINH CHÍNH

Nakamura et al. European Journal of Medical Research (2023) 28:208

KẾT LUẬN

ĐIỀU CHỈNH LIỀU LƯỢNG KHÁNG SINH Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU

• VẤN ĐỀ PHỨC TẠP VÀ CÒN NHIỀU TRANH CÃI
• CÁ NHÂN HOÁ PHỤ THUỘC NHIỀU YẾU TỐ
• ĐIỀU CHỈNH DỰA TRÊN CÂN NHẮC KỸ LƯỠNG CÁC THÔNG SỐ LỌC MÁU, ĐẶC BIỆT LÀ TÍNH TOÁN LIỀU LƯỢNG LỌC, TỐC ĐỘ DÒNG THẨM TÁCH VÀ THAY THẾ, HẤP PHỤ KHÁNG SINH CỦA MÀNG LỌC
• CHỜ ĐỢI KẾT QUẢ CÁC NGHIÊN CỨU VÀ HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ TIẾP THEO