VAI TRÒ CỦA METHYLENE BLUE�TRONG SỐC DÃN MẠCH KHÁNG TRỊ

BS.CK1. Dư Quốc Minh Quân

Khoa Hồi sức cấp cứu – Bệnh viện Chợ Rẫy

CA LÂM SÀNG VÀ TỔNG QUAN Y VĂN

Cần Thơ, tháng 4 năm 2024

CA LÂM SÀNG

• Bệnh nhân nam Tuổi: 33
• Cân nặng: 70kg Chiều cao: 1m65
• Địa chỉ: Châu Phong, Tân Châu, An Giang
• Ngày nhập viện: 28/10/2023
• Lý do nhập viện: Khó thở, BVDK tỉnh An Giang chuyển với chẩn đoán suy hô hấp nặng – viêm phổi – theo dõi viêm cơ tim

​

BỆNH SỬ

XỬ TRÍ BAN ĐẦU TẠI BỆNH VIỆN ĐK TỈNH AN GIANG

• Lúc nhập viện: tỉnh, da niêm hồng, chi ấm mạch rõ, M 115 lần/phút, HA 80/50 mmHg.
• CLS ban đầu:
• pH 7,09, HCO₃ 10 mmol/L ;
• Troponin I 0,24 ng/mL, BNP 796 pg/mL;
• Siêu âm tim EF 62%, tràn dịch màng ngoài tim lớp mỏng.
• X-Quang ngực ghi nhận tổn thương phế nang 2 lan tỏa 2 bên

• Bệnh nhân diễn tiến suy hô hấp nhanh chóng phải đặt nội khí quản thở máy, đồng thời dùng vận mạch để duy trì HA.
• Lúc chuyển viện:
• Bệnh nhân mê, thở máy, chi mát
• M: 121 lần/phút, HA 120/60 mmHg, duy trì vận mạch
• Tim đều nhanh. Phổi thô, ít rale nổ.

TIẾP NHẬN TẠI BV CHỢ RẪY

28/10 0:20

• Nhập khoa cấp cứu
• Mê / duy trì an thần
• Bóp bóng qua NKQ
• M 75 l/ph; HA 60/50 mmHg

• Thở máy mode A/C VC�Vt 420, FiO₂ 60%, PEEP 5, f 20
• Noradrenaline liều 0,38 mcg/kg/ph

• Nhập ICU
• M 120 lần/phút
• HA 130/70 mmHg (Liều Nor 0,38 mcg/kg/phút)
• SpO2 95%/FiO2 100% PEEP 10
• Phổi rale ẩm nổ 2 bên

​

28/10 5:30

• Thở máy PEEP 10 FiO2 100 Vt 400 f=20
• Duy trì an thần, dãn cơ
• Noradrenaline 0,38 mcg/kg/phút
• Kháng sinh: Meropenem và Levofloxacin

​

CẬN LÂM SÀNG BAN ĐẦU

• KMDM: pH 7,35, pCO2 31,7 mmHg, pO2 52 mmHg/FiO2 60%, HCO3 17,8 mmol/L
• Lactate 9,91 mmol/L
• Siêu âm tim tại giường: EF 57%, IVC dao động theo hô hấp, không dấu hiệu suy thất phải
• hsTro-I: 12710 pg/mL
• CRP 196,3 mg/L; PCT 36,94 ng/mL
• WBC 13,9 G/L; %NEU 95,5%
• Hgb 129 g/L; Hct 38,9%, PLT 290 G/L
• AST 149 U/L; ALT 67 U/L; Bil TP 0,51 mg/dL
• BUN 19 mg/dL; Creatinine 1,25 mg/dL

​

​

NHẬN ĐỊNH BAN ĐẦU VỀ TÌNH TRẠNG SUY TUẦN HOÀN

Tình trạng suy tuần hoàn đang tiến triển, trong đó

• Tiền tải: Đã bù dịch ban đầu, IVC không dao động theo hô hấp, PPV thấp gợi ý truyền dịch thêm không mang lại nhiều vai trò
• Chức năng co bóp của tim: hiện không giảm
• HA không đạt mục tiêu => gợi ý suy tuần hoàn do dãn mạch tiến triển

24H ĐẦU TIÊN TẠI ICU

• Stress dose hydrocortison: 100mg x 3 I.V.
• 11:30 28/10: Thay huyết tương lần 1 bằng FFP, 1,5 V_ht
• Tiếp tục CRRT sau khi thay HT bằng màng lọc oXiris®
• 8:00 29/10: lâm sàng không đáp ứng như mong muốn, thêm Vancomycin
• 10:00 29/10: tụt HA tiến triển, vận mạch liều rất cao, Lactate 8,2 mmol/L
• Điều trị cứu vãn nào ???

​

​

BỆNH NHÂN ĐANG CÓ SỐC DÃN MẠCH KHÁNG TRỊ

• Vasoplegic shock: tình trạng dãn mạch nặng đi kèm với bằng chứng của giảm tưới máu mô và tăng lactate máu.
• Thường gặp trong
• Sốc nhiễm khuẩn
• Sau mổ tim
• Sau một số phẫu thuật (thường lớn)
• Bỏng, viêm tuỵ cấp, …
• Tiêu chuẩn kháng trị (refractory): thay đổi tuỳ nghiên cứu
• Bassi 2013: Liều vận mạch ≥ 0,5 μg/kg/ph Noradrenaline hoặc tương đương.
• Tỉ lệ tử vong thường trên 60%
• Brown 2013:: vận mạch ≥ 1 μg/kg/ph tỉ lệ tử vong > 80%

1. Bassi E, Park M, Azevedo LCP. Therapeutic strategies for high-dose vasopressor-dependent shock. Crit Care Res Prac. 2013;2013:654708
2. Brown SM, Lanspa MJ, Jones JP, Kuttler KG, Li Y, Carlson R, et al. Survival after shock requiring high-dose vasopressor therapy. Chest. 2013;143(3):664–71.
3. Lambden S, Creagh-Brown BC, Hunt J, Summers C, Forni LG. Definitions and pathophysiology of vasoplegic shock. Crit Care. 2018;22(1):174

CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH

Điều hoà sự co cơ là nồng độ Ca⁺⁺ nội bào

• Các cơ chế nội sinh
• Chất tiết từ nội mô: NO, prostacyclin, endothelin
• Tình trạng chuyển hoá (nhiễm toan, giảm oxy mô, hydroxyperoxid
• Autacoids: (serotonin, prostaglandin, thromboxane A2)
• Điều hoà ngoại sinh: thông qua trương lực giao cảm và các hormone vận mạch (adrenaline, angiotensin II and vasopressin)

Jentzer, J. C., et al. (2018). "Management of Refractory Vasodilatory Shock." Chest 154(2): 416-426.

TÁC ĐỘNG LÊN NO TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

• NO đóng nhiều vai trò khác nhau trong sepsis
• Có sự hoạt hóa quá mức của iNOS do các endotoxin và cytokine trợ viêm (10)
• Tác động chính lên quá trình dãn mạch và dẫn đến giảm đáp ứng với thuốc vận mạch
• Điều hòa hoạt động của bạch cầu, bản thân NO cũng độc với tế bào vi khuẩn
• NO đóng vai trò một gốc tự do, tác động cùng các gốc tự do khác tạo nên ONOO- => hoạt động như một chất chống oxy hóa, dẫn đến giảm tổn thương tế bào
• NO cũng tham gia vào quá trình vận chuyển điện tích của ty thể
• Tác động đơn thuần lên việc ức chế NO có thể không mang lại lợi ích đơn thuần mà có thể gây hại
• Methylarginine (L-NMMA): thử nghiệm pha III thất bại do tỉ lệ tử vong tăng

1. Landry DW ,Oliver JA. The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2001;345:588–95
2. Lambden S.Bench to bedside review : therapeutic modulation of nitric oxide in sepsis‐an update. Intensive Care Med Exp. 2019;7:64
3. Prajapat SK, Maharana KC, SinghS. Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of endothelial dysfunction. Mol Cell Biochem. 2023
4. Lopez A, Lorente JA, Steingrub J, Bakker J, McLuckie A, Willatts S, et al. Multiple‐center, randomized, placebo‐controlled, double‐blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival in patients with septic shock. Crit Care Med. 2004;32:21–30

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA METHYLENE BLUE (MB)

MB có cơ chế tác động khác hơn chất ức chế NO/sản xuất NO:

• Gắn kết vào sắt trong nhân heme của solube Guanylcyclase (sGC), chẹn hoạt động của sGC ở cơ trơn => đến giảm nồng độ cGMP => giảm sự dãn mạch
• Hạn chế dãn mạch nhưng vẫn giữ được một số tác dụng có lợi khác của NO

Puntillo F, et al. Vasopressor-Sparing Action of Methylene Blue in Severe Sepsis and Shock: A Narrative Review. Adv Ther. Sep 2020;37(9):3692-3706

• Khởi phát tác dụng: 30 – 60p sau truyền. Đỉnh tác dụng sau 5-6 giờ
• Chuyển hóa tại gan, thải trừ qua thận
• Thể tích phân bố lớn: 255 ± 58 L
• Gắn kết với protein cao (94%)

Dược động học của MB

SỬ DỤNG METHYLENE BLUE

• Nhận định bệnh nhân có tình trạng sốc dãn mạch kháng trị, quyết định sử dụng methylene blue
• Methylene Blue 10% 1mL pha với Glucose 5% 500mL TTM XX giọt/phút

Quan sát trên lâm sàng:

• HA cải thiện nhanh chóng sau dùng MB
• Liều vận mạch giảm dần từ 30 phút sau bắt đầu dùng MB
• Không có điều chỉnh gì thêm trong các điều trị khác

Dùng MB

DIỄN TIẾN LÂM SÀNG TRONG CÁC NGÀY TIẾP THEO

• 30/10
• Bệnh nhân tỉnh RASS +1/ duy trì an thần
• Thông số máy thở hiện tại: FiO2 40% PEEP 6 cmH2O Vt 420 f 20
• Noradre đã ngưng, Adrenaline liều 0,12 mcg/kg/ph
• Hồi sức ở giai đoạn ổn định, bắt đầu tối ưu hóa input-output
• 31/10
• Ngưng vận mạch
• Đổi mode thở CPAP
• 1/11
• Rút NKQ
• Chuyển khoa Nội tim mạch điều trị tiếp. Bệnh nhân xuất viện ngày 10/11/2023

NHẬN ĐỊNH GÌ TỪ CA LÂM SÀNG NÀY

• Bệnh nhân vào trong tình trạng ARDS nặng nghi do viêm phổi cộng đồng, đi kèm với tình trạng sốc dãn mạch kháng trị
• Liều vận mạch đã lên rất cao, bù dịch theo hướng dẫn bởi các thông số động, đồng thời kèm các điều trị bổ trợ gồm corticosteroid, lọc máu
• Tuy nhiên tình trạng tưới máu cơ quan vẫn chưa đảm bảo khi chưa đạt mục tiêu huyết áp, lactate máu không giảm
• Đồng thời với điều trị nguyên nhân (kháng sinh) sử dụng MB giúp cải thiện rõ rệt tình trạng dãn mạch, thể hiện qua việc giảm rất nhanh liều vận mạch ngay sau đó

NHƯ VẬY CÁC BẰNG CHỨNG VỀ VAI TRÒ CỦA MB TRONG SỐC DÃN MẠCH HIỆN NAY THẾ NÀO ?

CÁC BẰNG CHỨNG BAN ĐẦU CỦA MB TRONG SNK

MB TRONG SỐC DÃN MẠCH - CÁC NGHIÊN CỨU TRƯỚC ĐÂY

Zhao 2022: phân tích gộp trên các nghiên cứu về sử dung MB trong điều trị sốc dãn mạch

15 nghiên cứu được đưa vào với tổng cộng 832 bệnh nhân

Kết cục tử vong trong các nghiên cứu

Zhao CC, et al. Efficacy and safety of methylene blue in patients with vasodilatory shock: A systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 2022;9:950596

Zhao CC, et al. Efficacy and safety of methylene blue in patients with vasodilatory shock: A systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 2022;9:950596

• Ibarra-Estrada 2023: Nghiên cứu RCT đơn trung tâm trên 91 bệnh nhân sốc NK theo Sepsis-3
• Tiêu chuẩn nhận vào:
• ≥ 18 tuổi
• Sốc nhiễm trùng theo định nghĩa SEPSIS-3

Ibarra-Estrada M, et al. Early adjunctive methylene blue in patients with septic shock: a randomized controlled trial. Crit Care. Mar 13 2023;27(1):110.

• Can thiệp: truyền MB 100mg trong 500mL Natriclorua 0,9% 100mL trong 6 giờ một lần/ngày trong 3 ngày liên tục
• Điều trị của sốc NKQ: bù dịch được đánh giá theo chỉ số động, noradrenaline là vận mạch đầu tay, vasopressin được kết hợp ở liều 0,03 UI/phút khi liều Nor ≥ 0,25 μg/kg/phút.

• >24h sau khi đã dùng Noradrenaline
• Mang thai
• Nguy cơ tử vong cao trong 48 giờ
• Chờ phẫu thuật kiểm soát thương tổn
• Bỏng nặng
• Tiền căn giảm/thiếu hụt G6DP
• Dị ứng với methylene blue, phenothiazines hoặc chất màu thực phẩm
• Có dùng SSRI gần đây (trong vòng 4 tuần)

Tiêu chuẩn loại trừ

THAY ĐỔI HUYẾT ĐỘNG VÀ LIỀU VẬN MẠCH

Ibarra-Estrada M, et al. Early adjunctive methylene blue in patients with septic shock: a randomized controlled trial. Crit Care. Mar 13 2023;27(1):110.

• Liều vận mạch thay đổi có ý nghĩa sau liều thứ 2
• Hiệu quả giảm vận mạch duy trì đến 72-96h sau đó

CÁC KẾT CỤC

Ibarra-Estrada M, et al. Early adjunctive methylene blue in patients with septic shock: a randomized controlled trial. Crit Care. Mar 13 2023;27(1):110.

Trong nghiên cứu của tác giả Ibarra-Estrada: pha 100mg MB vào 500mL Natriclorua 0,9% 500mL

Theo tác giả Dubey:

• MB là dung dịch nhược trương, áp suất thẩm thấm thấp 10 – 15 mOsm/kg
• Khi pha với Natriclorua 0,9% sẽ có hiện tượng kết tủa MB do sự hiện diện của ion Cl^- làm giảm độ hòa tan của MB
• Hậu quả có thể dẫn đến mất tác dụng của thuốc, tắc nghẽn đường truyền, tạo các vi huyết khối hoặc hiếm hơn là các trường hợp thuyên tắc mạch cũng như suy đa cơ quan
• Nhóm tác giả đề xuất pha loãng MB trong nước cất hoặc dung dịch Glucose 5%

Tác giả có các phản biện như sau:

• Một số nhà sản xuất có khuyến cáo về sự kết của của MB khi pha loãng với nước muối
• Trong nhiều thử nghiệm lâm sàng trước đây, các can thiệp MB đều pha loãng với NS 0,9% mà không gây tác dụng bất lợi nào đáng kể.
• Chế phẩm ProbayBlue đã được ghi nhận có gây kết tủa tuy nhiên không có biến chứng đáng kể nào liên quan tình trạng này.
• Nhiều nghiên cứu trước đây pha loãng với nồng độ liều cao hơn
• Trong RCT này: 0,2 mg/mL, truyền trong 6 giờ
• Memis: nồng độ cao gấp 10 lần: 2 mg/mL truyền chậm trong 6 giờ
• Kirov: nồng độ rất cao lên đến 5mg/mL

=> Thận trọng trong quá trình pha thuốc, quan sát các phản ứng khi truyền cho bệnh nhân

Pruna 2024: Phân tích gộp các RCT về sử dụng MB trên bệnh nhân sốc dãn mạch (sốc nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật tim)

• Nhìn chung đều có cải thiện HA trung bình
• Giảm thời gian nằm viện
• Có cải thiện tỉ lệ tử vong

Cỡ mẫu các nghiên cứu đưa vào còn khá nhỏ, khác biệt trong dân số NC, thời gian dùng MB,…

PHÂN TÍCH GỘP �SAU KHI CÓ RCT MỚI 2023

CÂN NHẮC LỢI – HẠI KHI SỬ DỤNG MB

• Sốc dãn mạch phổ biến tại ICU và vấn đề sốc kháng trị thường rất khó điều trị, ảnh hưởng xấu đến kết cục của bệnh nhân
• MB là một lựa chọn tương đối dễ tiếp cận. Có lợi ích, nhưng chưa được chứng minh mạnh mẽ. Khi sử dụng luôn cần cân nhắc lợi - hại

TÓM TẮT

• Ca lâm sàng bệnh nhân sốc nhiễm trùng có tình trạng dãn mạch kháng trị với liều vận mạch cao
• Sử dụng MB sớm giúp giảm được sự dãn mạch, khôi phục được huyết áp giúp cải thiện tưới máu cơ quan
• Khi quyết định sử dụng MB cần có các đánh giá hệ tuần hoàn cụ thể để không bị nhầm lẫn với các cơ chế khác gây sốc đang còn hiện diện (chưa bù đủ dịch, có giảm sức co bóp cơ tim)
• Chú ý các tình trạng mà trong đó MB có nhiều tác dụng bất lợi

XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN�QUÝ ĐỒNG NGHIỆP ĐÃ CHÚ Ý LẮNG NGHE