1 of 32

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ �VI KHUẨN GRAM ÂM ĐA KHÁNG �VAI TRÒ CỦA KHÁNG SINH MỚI

PGS.TS. Đỗ Ngọc Sơn

Trung tâm Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai

VN-TIX-00431

2 of 32

NỘI DUNG

  1. Ca lâm sàng và tình hình nhiễm khuẩn gram âm đa kháng tại bệnh viện Bạch Mai.
  2. Các hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong nhiễm khuẩn gram âm đa kháng.
  3. Hiệu của của các kháng sinh mới trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm đa kháng.

VN-TIX-00431

3 of 32

CA LÂM SÀNG

Bệnh nhân nam, 53 tuổi

Tiền sử:

    • THA hơn 10 năm, điều trị đều
    • Gout 20 năm
    • ĐTĐ 8 năm kiểm soát bằng thuốc uống
    • Nhồi máu não 2 năm di chứng yếu nửa người trái

​

VN-TIX-00431

4 of 32

BỆNH SỬ

  • 18/5 BN vào viện tỉnh Hưng Yên vì tình trạng giảm ý thức, tiểu tiện không tử chủ, yếu tứ chi, chụp MRI sọ não chẩn đoán Xuất huyết não chuyển TT đột quỵ BV Bạch Mai điều trị.
  • 18/5-24/5 ý thức GCS 12đ, ứ đọng đờm dãi nhiều, sốt 390C, tụt SpO2 chẩn đoán Viêm phổi – XHN được thở HFNC, dùng kháng sinh piperacillin/tazobactam, Ciprobay. BN cắt sốt từ 24/5.
  • 3/6 bệnh nhân sốt lại 390C, suy hô hấp, tình trạng ý thức không cải thiện được đặt nội khí quản, chuyển dùng kháng sinh meropenem, linezolid chuyển TT HSTC.

VN-TIX-00431

5 of 32

TÌNH TRẠNG LÚC VÀO

  • Không phù, da khô, P 64kg, BMI 24
  • Bóp bóng qua ống NKQ, SpO2 98%, ran nổ 2 đáy phổi, đờm đục số lượng nhiều
  • M 110ck/p, HA 140/70mmHg. Nhịp tim đều
  • Bụng mềm, không chướng. Gan lách không to
  • Tiểu vàng trong
  • Nhiệt độ 38,70C

VN-TIX-00431

6 of 32

CLS LÚC VÀO KHOA

CLS

Kết quả

Huyết học

HC 3,43; Hct 30%; TC 637; BC 19,80; TT 79%

Đông máu

PT 103%; INR 0,98; APTTb/c 1,51; Fibrinogen 5,56; D-Dimer 2,19

Sinh hóa

Ure 7,1; Creatinine 125; Na 136, K 4,0; AST 20; ALT 15; Bilirubin TP 5; Albumin 33,9, PCT 12,6

Khí máu

pH 7,53; PCO2 28; pO2 94; HCO3- 23,0; lactate 0,5; P/F 188

VN-TIX-00431

7 of 32

  • Chẩn đoán: Viêm phổi bệnh viện – Xuất huyết não / THA – ĐTĐ – Gout
  • Xử trí:
    • Thở VCV
    • Kháng sinh: meropenem, zyvox, amikacin (theo hội chẩn viện)
    • Tập PHCN hô hấp
    • Dinh dưỡng
    • Kiểm soát đường máu, huyết áp

VN-TIX-00431

8 of 32

KẾT QUẢ VI SINH

  • Soi đờm 3/6: Trực khuẩn gram âm, cầu khuẩn gram dương
  • Cấy đờm 3/6: Pseudomonas aeruginosa

Chuyển kháng sinh amikacin sang colistin từ 7/6, dừng zyvox

VN-TIX-00431

9 of 32

DIỄN BIẾN

Xét nghiệm

10/6

13/6

BC

11.5 G/L

23,1 G/L

%TT

74

97

PCT

2,23

94

VN-TIX-00431

10 of 32

KẾT QUẢ VI SINH MỚI

  • Cấy đờm 11/6: Pseudomonas aeruginosa + Klebsiella pneumoniae
  • Cấy dịch phế quản 13/6: Pseudomonas aeruginosa + Serratia marcescens

VN-TIX-00431

11 of 32

VN-TIX-00431

12 of 32

Loại vi khuẩn nuôi cấy dương tính

BÁO CÁO �NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN

THÁNG 3 NĂM 2024

TRUNG TÂM HSTC

BỆNH VIỆN BẠCH MAI

​

96

%

S.aureus

1

1.04

S.epidermidis

1

1.04

Serratia marcescens

1

1.04

Proteus

1

1.04

S.maltophilia

2

2.08

Elizabethkingia

2

2.08

E.faecium

2

2.08

C.tropicalis

2

2.08

B.cepacia

3

3.13

E.coli

3

3.13

Aspergillus fumigatus

3

3.13

Khác

5

5.21

K.aerogenes

6

6.25

P.aeruginosa

11

11.46

A.baumannii

25

26.04

K.pneumoniae

28

29.17

VN-TIX-00431

13 of 32

Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của P. aeruginosa

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Bạch Mai, 2023

Xanh: nhạy >80%, vàng: nhạy 40 – 80%, hồng: nhạy < 40%

VN-TIX-00431

14 of 32

Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của K. pneumoniae

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Bạch Mai, 2023

Xanh: nhạy >80%, vàng: nhạy 40 – 80%, hồng: nhạy < 40%

VN-TIX-00431

15 of 32

HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ �VI KHUẨN GRAM ÂM ĐA KHÁNG

VN-TIX-00431

16 of 32

Coverage of Resistance Mechanisms and Key Pathogens (EUCAST)

​

Resistance Mechanism Coverage1

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacterales

↑PDC2

↑Efflux3

↓OprD4

MBLs

ESBLs

KPC

MBLs

AmpC5

OXA-48

Ceftolozane/Tazobactam

​

​

​

​

​

​

​

​

​

Imipenem/Relebactam6

​

​

​

​

​

​

​

​

​

Ceftazidime/Avibactam

​

​

​

​

​

​

​

​

​

Meropenem/Vaborbactam7

​

​

​

​

​

​

​

​

​

Cefiderocol8

​

​

​

​

​

​

​

​

​

Key

81-100%

61-80%

41-60%

≤40%

​

1 In vitro coverage of clinical isolates using EUCAST breakpoints based on published studies and MSD internal data; 2 de-repressed AmpC; 3 Increased efflux; 4 Down-regulation or loss of OprD; 5 Chromosomal AmpC producing species: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes and Serratia marcescens; 6 P. aeruginosa coverage based on isogenic strain data; 7 Meropenem coverage used for P. aeruginosa; 8 Heteroresistance reported for 9% of Pseudomonas and 30% of Klebsiella

Wi et al. 2017. Antimicrob. Agents Chemother. 62(1): e01970-17; Castenheira et al. 2021. Antimicrob. Agents Chemother. 65(3): e02461-20; Fraile-Ribot et al. 2020. Antimicrob. Agents Chemother. 64(2): e02165-19; Iregui et al. 2020. Microb. Drug Resist. 26(7): 722-726; Mushtaq et al. 2020. Antimicrob. Agents Chemother. 60(6): 3840-4; Candel et al. 2021. Clin. Microbiol. Infect. S1198-743X(21)00410-9; Choby et al. 2021. Lancet Infect. Dis. 21(5): 597-98

VN-TIX-00431

17 of 32

Hướng dẫn của IDSA về điều trị nhiễm vi khuẩn Gram âm

Tình trạng

Điều trị ưu tiên

Viêm thận bể thận và nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng gây ra bởi CRE

  • Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem/cilastatin/relebactam và cefiderocol

Nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu gây ra bởi CRE, khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có hoặc âm tính

  • Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem/cilastatin/relebactam

Nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu gây ra bởi CRE, nếu có sự sản sinh carbapenemase

  • Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem/cilastatin/relebactam

Viêm thận bể thận hoặc nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng và nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu gây ra bởi Pseudomonas aeruginosa đề kháng khó điều trị (DTR-PsA)

  • Viêm thận bể thận hoặc nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng: ceftolozane-tazobactam, ceftazidime/avibactam, imipenem/cilastatin/relebactam và cefiderocol
  • Nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu: ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam hoặc imipenem/cilastatin/relebactam

Viêm bàng quang không biến chứng gây ra bởi DTR-PsA

  • Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem/cilastatin/relebactam và cefiderocol

CrCl: độ thanh thải creatinin (creatinine clearance); CRE: carbapenem-resistant Enterobacterales; cUTI: nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng (complicated urinary tract infection); DTR: đề kháng khó điều trị (difficult-to-treat resistance); IDSA: Hội bệnh nhiễm khuẩn Mỹ (Infectious Diseases Society of America); IV: tiêm truyền tĩnh mạch (intravenous); PsA: Pseudomonas aeruginosa; q6h: mỗi 6 giờ.

aCác khuyến cáo điều trị ưu tiên giả định rằng các sinh vật gây bệnh đã được xác định và hoạt tính in vitro của kháng sinh đã được chứng minh.

Tài liệu tham khảo: 1. Tamma PD, et al. Infectious Diseases Society of America. 2022 https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/ Accessed June 13, 2023.

VN-TIX-00431

18 of 32

Đề xuất phác đồ điều trị HAP/VAP do vi khuẩn kháng thuốc

Khuyến cáo HAP/VAP - Hội Hô hấp, Hội Hồi sức cấp cứu và chống độc VN

VN-TIX-00431

19 of 32

VAI TRÒ CỦA KHÁNG SINH MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM VI KHUẨN GRAM ÂM ĐA KHÁNG

VN-TIX-00431

20 of 32

CEFTOLOZANE LÀ MỘT CEPHALOSPORIN CÓ HOẠT TÍNH MẠNH TRÊN PSEUDOMONAS

P. aeruginosa = Pseudomonas aeruginosa.

1. Murano K et al. Bioorg Med Chem. 2008;16(5):2261–2275. 2. van Duin D et al. Clin Infect Dis. 2016;63(2):234–241. 3. Xipell M et al. Int J Antimicrob Agents. 2017;49(2):266–268.

O

O-

O

O

O

O

N

OH

O

N

S

H2N

N

N

H

N

S

N

N

NH2

NH

NH

NH2

β-lactam ring

Dimethylacetic acid moiety, �enhances antipseudomonal activity

Oxime, confers �β-lactamase stability

Aminothiadiazole ring, enhances activity against �Gram-negative bacilli

Pyrazole ring, provides steric hindrance preventing ceftolozane from entering active site of AmpC

2-methylpyrazole group, shown to have the best activity against P. aeruginosa

2-aminoethylureido group, balanced to exhibit optimal AmpC activity in P. aeruginosa

Ceftolozane ức chế mạnh protein gắn kết penicillin (PBP), có ái lực cao đối với tất cả các PBP của P. aeruginosa.

Tazobactam bảo vệ ceftolozane khỏi bị thủy phân bởi các men β-lactamase, bao gồm một số ESBL sản xuất bởi Enterobacteriaceae2

Tazobactam

VN-TIX-00431

21 of 32

CEFTOLOZANE/TAZOBACTAM VƯỢT QUA ĐƯỢC HẦU HẾT CÁC CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CỦA P. AERUGINOSA

�

1. Castanheira M, Mills JC, Farrell DJ, Jones RN. Mutation-driven β-lactam resistance mechanisms among contemporary ceftazidime-nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa isolates from U.S. hospitals. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:6844-6850

Cơ chế đề kháng

Mất kênh porin

Tiết β-lactamase

Bơm đẩy kháng sinh

Bơm đẩy kháng sinh

 

OprD

AmpC

MexXY

MexAB

Ceftolozane/tazobactam

​

​

​

​

Ceftazidime

​

​

​

​

Cefepime

​

​

​

​

Piperacillin/tazobactam

​

​

​

​

Imipenem

​

​

Meropenem

​

​

​

​

Trên điểm gãy độ nhạy (bao gồm điểm trung gian và đề kháng)

MIC Tại hoặc thấp hơn điểm gãy độ nhạy

Vượt qua các cơ chế đề kháng của P. aeruginosa thường gặp nhất bao gồm: mất kênh porin (OprD), tiết men AmpC, and tăng bơm tháo kháng sinh (MexXY, MexAB)1

VN-TIX-00431

22 of 32

Hiệu quả của Ceftolozane-Tazobactam vs Ceftazidime-Avibactam trên P.aeruginosa kháng thuốc

22

Design: Ceftolozane-tazobactam (C/T) and ceftazidime-avibactam (CZA) MICs were evaluated for a collection of 309 beta-lactam-resistant isolates of Pseudomonas aeruginosa

Humphries RM, Hindler JA, Wong-Beringer A, Miller SA. 2017. Activity of ceftolozane-tazobactam and ceftazidimeavibactam against beta-lactam-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates. Antimicrob Agents Chemother 61:e01858-17.

-resistant

-resistant

-resistant

VN-TIX-00431

23 of 32

IMIPENEM/RELEBACTAM – PHỐI HỢP MỚI

  1. Mansour H et al. Am J Health Syst Pharm. Mar 31 2021;78(8):674-683.
  2. Heo YA. Drugs. Feb 2021;81(3):377-388.

Imipenem

  • Carbapenem ổn định với phổ kháng khuẩn rộng trên VK Gram âm, Gram dương và kỵ khí
  • Tác dụng diệt khuẩn
  • Ức chế tổng hợp thành tế bào (bằng cách làm bất hoạt các protein gắn penicillin thiết yếu (PBP)
  • Không bị ảnh hưởng bởi cơ chế bơm đẩy kháng sinh, là một cơ chế đề kháng của vi khuẩn

Relebactam

  • Chất ức chế β-lactamase mới
  • Ức chế Ambler lớp A (ví dụ KPC) và lớp C β-lactamase (ví dụ PDC [AmpC])
  • Không có hoạt tính kháng khuẩn nội tại
  • Tăng cường hoạt động của imipenem, ngay cả ở những vi khuẩn nhạy cảm
  • Không có hoạt động chống lại MBL, hoạt động lớp D bị hạn chế

VN-TIX-00431

24 of 32

Titov I, et al. Clin Infect Dis. 2021;73(11):e4539-e4548.

VN-TIX-00431

25 of 32

RESTORE IMI-2: IMIPENEM/RELEBACTAM không thua kém so với PIP/TAZ về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở ngày thứ 28

Titov I, et al. Clin Infect Dis. 2021;73(11):e4539-e4548.

Cỡ mẫu

537 bệnh nhân HAP/VAP (27 nước, 113 cơ sở y tế)

IMIPENEM, CILASTATIN RELEBACTAM

500mg/500mg/250 mg IV q6h

(n = 264)

CHỌN NGẪU NHIÊN THEO TỶ LỆ 1:1

PIP/TAZ

4.5 g IV q6h�(n = 267)

TIÊU CHÍ VỀ HIỆU QUẢ CHÍNH:

Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân

ở ngày thứ 28 ở nhóm bệnh nhân MITTa

Thiết kế nghiên cứu

Đa quốc gia, đa trung tâm, mù đôi,

đối chứng với hoạt chất

Tiêu chí chính: Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân

ở ngày thứ 28 ở nhóm bệnh nhân MITTa

​

aNhóm bệnh nhân MITT được định nghĩa là tất cả những người tham gia được chọn ngẫu nhiên đã dùng ít nhất 1 liều điều trị thử nghiệm và nhuộm Gram ban đầu của họ không chỉ cho thấy cầu khuẩn Gram dương.

IMIPENEM/RELEBACTAM

PIP/TAZ

-5%

Sự khác biệt được điều chỉnhb (khoảng tin cậy 95%: -12, 1)c

25%

20%

15%

10%

5%

0%

15.9%

21.3%

Tổng thể

42/264

57/267

Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân

VN-TIX-00431

26 of 32

RESTORE IMI-2: IMIPENEM/RELEBACTAM không thua kém so với PIP/TAZ về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở ngày thứ 28

Titov I, et al. Clin Infect Dis. 2021;73(11):e4539-e4548.

aNhóm bệnh nhân MITT được định nghĩa là tất cả những người tham gia được chọn ngẫu nhiên đã dùng ít nhất 1 liều điều trị thử nghiệm và nhuộm Gram ban đầu của họ không chỉ cho thấy cầu khuẩn Gram dương.

VAP/vHAP

35%

25%

30%

20%

15%

10%

5%

0%

25/125

35.4%

45/127

-15%

Sự khác biệt được điều chỉnhb

(khoảng tin cậy 95%: -26, -4)

12.2%

17/139

8.6%

12/140

20%

4%

Sự khác biệt được điều chỉnhb

(khoảng tin cậy 95%: -4, 11)

Điểm số APACHE II ≥ 15

Điểm số APACHE II <15

Imipenem/cilastatin/relebactam

PIP/TAZ

VAP/vHAP

35%

25%

30%

20%

15%

10%

5%

0%

19.7%

VAP/vHAP

HAP

24/122

30.9%

42/136

-11%

Sự khác biệt được điều chỉnhb

​

(khoảng tin cậy 95%: -22, -0,5)

12.7%

18/142

11.5%

15/131

1%

Sự khác biệt được điều chỉnhb

(khoảng tin cậy 95%: -7, 9)

Imipenem/cilastatin/relebactam

PIP/TAZ

Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở ngày thứ 28 trên các phân nhóm chính

Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân

Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân

VN-TIX-00431

27 of 32

Motsch J, et al. Clin Infect Dis. 2020;70(9):1799-1808

VN-TIX-00431

28 of 32

RESTORE IMI-1: Imipenem/Relebactam đáp ứng toàn bộ thuận lợi tương đương imipenem/colistin

Mục tiêu

So sánh Imipenem/relebactam với Colistin + Imipenem

ở bệnh nhân HAP/VAP, cIAI, và cUTI1đề kháng với Imipenem

IMIPENEM, CILASTATIN VÀ RELEBACTAM

(n = 36)

CHỌN NGẪU NHIÊN THEO TỶ LỆ 2:1

Colistin + Imipenem�(n = 18)

TIÊU CHÍ CHÍNH: Đáp ứng toàn bộ thuận lợi

TIÊU CHÍ PHỤ: Độ an toàn

Thiết kế nghiên cứu

Đa quốc gia (11 quốc gia), ngẫu nhiên, mù đôi,

đối chứng với hoạt chất, pha 3

Đáp ứng toàn bộ thuận lợi (mMITT)1

Đáp ứng toàn bộa

0%

20%

40%

60%

80%

100%

70%

71%

Tiêu chí chính

Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân

Imipenem/Relebactam

Colistin + Imipenem

Motsch J, et al. Clin Infect Dis. 2020;70(9):1799-1808

VN-TIX-00431

29 of 32

RESTORE IMI-2: IMIPENEM/RELEBACTAM không thua kém so với PIP/TAZ về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở ngày thứ 28

Khoảng tin cậy 95%: –69,1%, –18,4%

P = 0,002

100%

80%

60%

40%

20%

0%

10%

Khoảng tin cậy 95%: 2,8, 27,2

56%

Khoảng tin cậy 95%: 33,2, 76,9

Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân

Độc tính đối với thận xảy ra trong điều trị

Đáp ứng lâm sàng ở ngày thứ 28c

71%

40%

Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân đến ngày thứ 28b

10%

30%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Imipenem/relebactam)

Colistin + Imipenem

Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân

Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và đáp ứng lâm sàng ở ngày 28 (mMITT)1

Motsch J, et al. Clin Infect Dis. 2020;70(9):1799-1808

VN-TIX-00431

30 of 32

KHÁNG SINH MỚI – CƠ HỘI CHO BỆNH NHÂN ĐA KHÁNG

P.aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Ceftolozane/Tazobactam - Imipenem/Relebactam: hoạt tính mạnh trên P.seudomonas, vượt qua hầu hết cơ chế đề kháng của P.aeruginosa

Imipenem/Relebactam: Hiệu quả trên Kleb sinh carbapenemase Ức chế Ambler lớp A (ví dụ KPC) và lớp C β-lactamase (ví dụ PDC [AmpC]) - Giảm độc thận so với phối hợp Imipenem/Colistin

VN-TIX-00431

31 of 32

KẾT LUẬN

  • Nhiễm khuẩn gram âm đa kháng đang là thách thức lớn khi tỷ lệ đề kháng kháng sinh ngày càng cao và ngày càng ít kháng sinh mới ra đời.
  • Việc phối hợp với Colistin/Aminoglycoside gây độc tính và nhiều tác dụng phụ.
  • Kháng sinh mới được hiệu quả và tính an toàn trong điều trị vi khuẩn gram âm đa kháng.

VN-TIX-00431

32 of 32

TRÂN TRỌNG CẢM ƠN

VN-TIX-00431