1 of 36

NHIỄM Candida auris XÂM LẤN TRONG HỒI SỨC: �KHÓ ĐỊNH DANH, NHANH KHÁNG THUỐC �VÀ CÁC BÀI HỌC TỪ TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG THỰC TẾ

THS. BS TRẦN ĐĂNG KHOA

Bộ môn Nhiễm - Đại học Y Dược TP.HCM

Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TP.HCM

2 of 36

WHO 2022: Danh mục tác nhân vi nấm quan trọng

2022

3 of 36

4 of 36

Các báo cáo về Candida auris

5 of 36

https://doi.org/10.1016/j.mib.2019.05.008

6 of 36

7 of 36

8 of 36

https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.46.2200846

9 of 36

https://doi.org/10.5005%2Fjp-journals-10071-24152

10 of 36

“Khó” định danh Candida auris

Current Fungal Infection Reports (2021) 15:116–126 https://doi.org/10.1007/s12281-021-00420-y

11 of 36

  • E-test showed a better overall agreement with the reference methods (94% and 81% for CLSI and EUCAST, respectively) than VITEK®2 (70% and 72%, respectively).
  • Discrepancies were found for fluconazole and amphotericin B.
    • Susceptibility results should be interpreted with care if the VITEK®2 system is used to guide therapeutic decisions for C. auris infections.

12 of 36

13 of 36

Five-year profile of candidemia at an Indian Trauma Center: high rates of Candida auris blood stream infections

  • VME: sai lầm rất trầm trọng (đề kháng bởi PP tiêu chuẩn, nhạy cảm bởi PP Vitek)
  • ME: sai lầm trầm trọng (nhạy cảm bởi PP tiêu chuẩn, đề kháng bởi PP Vitek)
  • Minor: sai lầm nhỏ (nhạy cảm hoặc đề kháng bởi PP tiêu chuẩn, trung gian bởi PP Vitek)

https://doi.org/10.1111/myc.12790

14 of 36

Activity

Fungal Cell Target

Clinical Implications

14

CƠ CHẾ & VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG các thuốc kháng nấm

Adapted from Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448–459; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775–1777; Franzot SP, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41:331–336.

Polyenes

Màng tế bào

(Membrane)

Bám vào ergosterol làm chết tế bào nấm

Hoạt động mạnh, phổ rộng

Azoles

Echinocandins

Agent

Màng tế bào

(Membrane)

Ức chế enzyme CYP450, chịu trách nhiệm tổng hợp ergosterol, phá hủy màng tế bào chất

Hoạt động mạnh, dễ đề kháng và tương tác thuốc cao

Thành tế bào

(Wall)

Ức chế tổng hợp glucan, phá vỡ cấu trúc thành tế bào

Kháng nấm phổ rộng, có khả năng phối hợp với các kháng nấm khác nhóm

15 of 36

Cơ chế kháng thuốc Candida auris

https://doi.org/10.1007/s11908-022-00782-5

16 of 36

Cơ chế kháng thuốc của C.auris

https://doi.org/10.2147%2FIDR.S249864

17 of 36

  • No CLSI or EUCAST breakpoint
  • Breakpoints are defined based on those established for closely related Candida species and on expert opinion (CDC criteria)

​

Nhạy cảm

Đề kháng

Fluconazole

≤ 16

≥ 32

Amphotericin B

≤ 1

≥ 2

Caspofungin

≤ 1

≥ 2

Micafungin

≤ 2

≥ 4

Anidulafungin

≤ 2

≥ 4

Azole khác

≤ 1

≥ 2

Tiêu chuẩn nhạy cảm/đề kháng trên KSĐ của C.auris

18 of 36

Ca lâm sàng

  • Hành chánh: BN nam, 71 tuổi, về hưu, ở Tân Phú, TP. HCM, BMI 23
  • Lý do NV: Khó thở
  • Bệnh sử:
  • N1-10: sốt cao, ho ít, khó thở tăng dần, khó thở 2 thì, tự mua thuốc uống nhưng không giảm => nhập viện
  • Tiền căn: việt kiều Mỹ về Việt Nam hơn 1 tuần, đã tiêm 4 mũi vaccin COVID-19, chưa mắc COVID-19, không tiền căn bệnh mạn tính, chưa từng nhập viện điều trị trong 10 năm gần đây.
  • Diễn tiến:
    • N11-21: PCR SARS-CoV-2 (+), điều trị Remdesivir, Dexamethasone, Lovenox.

​

19 of 36

  • N22-60: Cấy phết họng và trực tràng C.albican, cấy đàm Candida tropicalis nhạy micafungin -> thêm micafungin 10 ngày. BN khó thở hơn, tổn thương trên XQ tăng, thở HFNC thông số cao không đáp ứng => đặt nội khí quản thở máy và ECMO.
  • N61-64: cấy máu Candida auris lần 1, KQ kháng nấm đồ đa nhạy (máy Vitek) => dùng caspofungin.
  • N65-68: cấy máu âm tính, cấy nước tiểu C.auris (+) mỗi 2-3 ngày, kháng nấm đồ thay đổi liên tục (máy Vitek) => ngưng caspofungin, dùng Amphotericin B lipid complex + fluconazole, làm kháng nấm đồ bằng pp vi pha loãng.

​

​

Ca lâm sàng (tt)

20 of 36

  • N69-77: ngưng AmphoB tiếp tục fluconazole, LS ổn định -> N77 ngưng.
  • Tình hình kháng thuốc của C.auris thay đổi liên tục. Dù đã điều chỉnh thuốc kháng nấm liên tục nhưng vẫn không hoàn toàn tiêu diệt được C.auris trong đường tiểu.

Ca lâm sàng (tt)

21 of 36

Kháng nấm đồ C.auris bằng PP Vi pha loãng

22 of 36

- C.auris “tiến hóa” kháng thuốc dần trong quá trình điều trị?

- Amphotericin B đặc biệt là Fluconazole thay đổi nhạy kháng liên tục?

- C. auris tồn tại rất lâu?

- Nguồn gốc C.auris?

- Điều trị nhiễm C.auris xâm lấn như thế nào?

- Điều trị nhiễm C.auris đường tiểu dai dẳng?

- Kiểm soát nhiễm khuẩn C.auris như thế nào?

23 of 36

  • Kháng nấm kinh nghiệm:
    • Echinocandins (caspofungin, micafungin, anidulafungin)
  • Kháng nấm khi đã có KQ định danh C. auris, chờ KSĐ:
    • Echinocandins
  • Kháng nấm xác định:
    • Ưu tiên echinocandins nếu nhạy cảm
    • Thay thế: amphotericin B
  • Xem xét xuống thang nhóm azole (nếu nhạy cảm) nếu điều trị echinocandins 5-7 ngày và lâm sàng ổn định
  • Thời gian điều trị: 2 tuần sau 2 lần cấy máu âm tính liên tiếp

https://doi.org/10.1111/imj.14612

Điều trị nhiễm Candida auris xâm lấn

24 of 36

Prioritized therapy

Alternative�therapy

Echinocandin

Candida parapsylosi

Echinocandin

Candida�Glabrated

Echinocandin

Candida�Krusei

Echinocandin

Candida�tropicalis

Echinocandin

Candida�auris

Echinocandin

Candida�albicans

1. Pappas PG, Lionakis MS, Arendrup MC et al. Invasive candidiasis. Nat Rev First Two. 2018; 4:18026.

ĐIỀU TRỊ CANDIDIASIS

Fluconazole

Amphotericin B

Amphotericin B�or voriconazole

Fluconazole

Amphotericin B

Fluconazole

Fluconazole

Voriconazole�or high-dose fluconazole

Voriconazole

Fluconazole

Susceptibility- dependent

Fluconazole

Reduction therapy

Candida spp detected

Candida spp identified

Echinocandin

25 of 36

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh BV BNĐ

26 of 36

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh BV BNĐ

27 of 36

Adverse Effects Associated With Currently Commonly Used Antifungal Agents

AEs

Best

Worst

Withdrawal from study medication due to adverse events

CASPOFUNGIN

LAmB

Increase in creatinine

CASPOFUNGIN

Fluconazole

Increase in total or direct bilirubin

CASPOFUNGIN

Micafungin

Decrease in potassium

Fluconazole

Placebo

Increase in liver enzymes

Anidulafungin

Posaconazole

Nervous system disorders

Posaconazole

Isavuconazole

Vascular disorders

Placebo

LAmB

Skind and subcutaneous tissue disorders

Posaconazole

Micafungin

Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders

Isavuconazole

LAmB

Renal and urinary disorders

Itraconazole

LAmB

Hepatobiliary disorders

CASPOFUNGIN

Voriconazole

General disorders and administrative site conditions

Fluconazole

LAmB

Gastroitestinal disorders

CASPOFUNGIN

Itraconazole

Cardiac disorders

CASPOFUNGIN

Posaconazole

AEs, adverse events; LAmB, liposomal amphotericin B; SUCRA, Surface under the cumulative raning curve

Yang LY et al. Front. Pharmacol. Volume 12 - 2021 .https://doi.org/10.3389/fphar.2021.697330

TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC CHỐNG NẤM�Echinocandins hiện nay là nhóm thuốc kháng nấm có độ an toàn cao nhất

28 of 36

  • C.auris can develop resistance rapidly, hence, follow-up cultures should be performed and any subsequent isolates should undergo repeat susceptibility testing.

​

  • In cases of unresponsiveness to echinocandins, liposomal amphotericin B (as single or combination therapy with an echinocandin) should be prescribed.

​

  • In patients with poor outcome initially treated with an echinocandin, a second antifungal agent, such as liposomal amphotericin B or isavuconazole, was recommended to be added.

​

  • Combination therapy with isavuconazole and an echinocandin is a treatment option to consider for pan-resistant C.auris.

https://doi.org/10.1111/imj.14612

https://doi.org/10.1007/s11908-022-00782-5

Điều trị nhiễm Candida auris xâm lấn

29 of 36

  • Nguyên tắc:
  • Chỉ điều trị nhiễm trùng tiểu C. auris có triệu chứng
  • Không khuyến cáo điều trị C.auris colonisation
  • Rút/thay sonde tiểu trước khi khởi trị kháng nấm và ngay khi hết chỉ định

​

  • Lưu ý:
  • C. auris có thể dương tính trong nước tiểu đến 7 tháng dù đã điều trị và rút sonde tiểu
    • Theo dõi triệu chứng là quan trọng

https://doi.org/10.1086/650482

Điều trị nhiễm trùng tiểu do C. auris

30 of 36

Thuốc kháng nấm

Cystitis

Pyelonephritis

Fluconazole

+

+

Voriconazole

-

+

Echinocandin

-

+

AmB deoxycholate IV

+

+

AmB lipid IV

-

+

AmB deoxycholate bladder irrigation

+

-

+ : khuyến cáo dùng để điều trị

- : không khuyến cáo dùng để điều trị

https://doi.org/10.1086/650482

Điều trị nhiễm trùng tiểu do C. auris

31 of 36

What Is the Treatment for Symptomatic Candida Cystitis?

​

  • For fluconazole-susceptible organisms, oral fluconazole, 200 mg (3 mg/kg) daily for 2 weeks
  • For fluconazole-resistant C. glabrata, AmB deoxycholate, 0.3–0.6 mg/kg daily for 1–7 days OR oral flucytosine, 25 mg/ kg 4 times daily for 7–10 days
  • AmB deoxycholate bladder irrigation, 50 mg/L sterile water daily for 5 days, may be useful for treatment of cystitis due to fluconazole-resistant species

https://doi.org/10.1086/650482

Fluconazole không còn là sự lựa chọn hàng đầu trong điều trị kháng nấm kinh nghiệm cũng như xác định

32 of 36

  • C. auris thường trú trên da đến vài tháng
  • C. auris thường trú trên các bề mặt (khô lẫn ướt) đến vài tuần

Lây truyền:

  • C. auris lây từ người sang người
  • Các thiết bị/dụng cụ bị nhiễm khuẩn là phương thức lây truyền phổ biến nhất

https://doi.org/10.1111/imj.14612

Kiểm soát nhiễm khuẩn

33 of 36

  • Tối ưu: Cách ly 1 BN 1 phòng và 1 điều dưỡng chăm sóc 1 BN
  • Nhiều bệnh nhân cùng nhiễm C. auris có thể xếp chung 1 phòng cách ly
  • Khử trùng bề mặt môi trường xung quanh BN mỗi ngày một lần bằng dung dịch tiêu diệt C. auris hiệu quả
  • Sát khuẩn tay bằng các dung dịch sát khuẩn tiêu diệt C. auris hiệu quả
  • Sát khuẩn tay bằng xà phòng nếu tay dơ thấy được bằng mắt thường
  • Khử trùng các dụng cụ, thiết bị sử dụng cho nhiều bệnh nhân sau khi tiếp xúc với BN nhiễm C. auris

Tuân thủ các nguyên tắc KSNK

https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/c-auris-infection-control.html

34 of 36

Dung dịch tiêu diệt C. auris

  • Hiệu quả:
  • Cồn 70%
  • 2% chlorhexidine gluconate in 70% isopropyl alcohol
  • Xà phòng
  • 10% povidone-iodine
  • Hydrogen peroxide
  • Chất khử trùng chứa chlorine ≥ 1000 ppm

​

  • Không hiệu quả:
  • Chlohexidine 2-4%
  • Quaternary ammonium compounds

DOI: 10.1111/myc.13445

https://doi.org/10.1016/j.jhin.2017.08.019

Nên sát khuẩn tay trong ≥ 2 phút

35 of 36

  • C. auris là tác nhân nhiễm trùng mới nổi cần được quan tâm
    • Khó định danh, nhanh kháng thuốc trong quá trình điều trị
    • Khó xác định nhạy kháng bằng phương pháp thông thường
    • Tỷ lệ tử vong cao và tồn tại dai dẳng trong môi trường BV
  • Echinocandins (Caspofungin, micafungin…) là thuốc kháng nấm đầu tay, có thể kết hợp AmB, isavuconazole để điều trị trong trường hợp đa kháng
  • Bơm rửa bàng quang với AmB deoxycholate là điều trị tiềm năng bệnh cảnh nhiễm trùng tiểu dưới
  • KSNK có vai trò rất quan trọng trong ngăn chặn lây lan

Kết luận

36 of 36

CÁM ƠN QUÝ THẦY CÔ �VÀ ĐỒNG NGHIỆP ĐÃ THEO DÕI!