1 of 42

LIỆU PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG (TPE)�Ở BỆNH NHÂN SỐC NHIỄM KHUẨN

TS.BS Huỳnh Quang Đại

BM Hồi sức Cấp cứu Chống độc, Đại học Y Dược TP.HCM

Khoa Hồi sức Cấp cứu, BV Chợ Rẫy

2 of 42

CONFLICT OF INTEREST

Baxter healthcare

3 of 42

LIỆU PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG

Therapeutic plasma exchange (TPE):

Là kỹ thuật nhằm tách và loại bỏ một thể tích lớn huyết tương và bù lại bằng dịch thay thế.
Dịch thay thế thường là dung dịch albumin và/hoặc huyết tương tươi

Journal of Clinical Apheresis 28:145–284 (2013)

4 of 42

KỸ THUẬT TÁCH HUYẾT TƯƠNG VỚI MÀNG LỌC

Màng lọc tách huyết tương

5 of 42

KỸ THUẬT TÁCH HUYẾT TƯƠNG VỚI MÀNG LỌC

6 of 42

MỤC ĐÍCH CỦA LIỆU PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG

Plasma separator

10^-4

10^-3

10^-2

10^-1

1

10

Plasma protein

H₂O

Cl^-, K⁺

OH^-, OH₃⁺

Glucose

Albumin

γ-globulin

Platelet

Erythrocyte

Leukocyte

LDL

Permeation range

Diameter (micrometer)

7 of 42

MỤC ĐÍCH CỦA LIỆU PHÁP THAY THẾ HUYẾT TƯƠNG

Ronco C. (2010)Critical Care Nephrology, 2ed

Loại bỏ các chất hoặc có TLPT lớn hoặc gắn kết với protein huyết tương mà không thể loại bỏ bằng các phương pháp lọc máu thông thường.
Bổ sung các yếu tố thiếu hụt trong huyết tương: yếu tố đông máu, VWF…

8 of 42

VAI TRÒ CỦA THAY HUYẾT TƯƠNG �TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

9 of 42

NGUYÊN LÝ CỦA TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

F. Steinhagen et al. / Pharmacology & Therapeutics 208 (2020) 107476

Fig 3. The degenerative microcirculatory disorder during sepsis.

Pathogens are recognized by antigen-presenting cells and neutrophils resulting in a complex immune response to protect the host from infection. In sepsis, an excessive immune response with the release of pro-inflammatory cytokines including TNF, IL-6 or IL-1β, as well as NETosis and the activation of the complement system can have harmful effects to the host tissue by developing a microcirculatory disorder. This process is further aggravated by the activation of the coagulation system including adhesion and aggregation of platelets via von Willebrand Factor (vWF) along with coagulation factors leading to the development of microthrombi and subsequently to a disseminated intravascular coagulation (DIC). Due to the interconnection of coagulation and innate immunity, the term immunothrombosis has been introduced (Engelmann & Massberg, 2013). Another hallmark of the microcirculatory disorder is the widening of blood vessels called vasodilatation due to the release of endogenous mediators such as adenosine, bradykinin, or nitric oxide (NO). Vasodilatation directly affects the mean arterial pressure also leading to a macro circulatory disturbance. Finally, a capillary leak syndrome worsens the circular flow by the escape of blood plasma through capillary walls, a process that is partly driven by the release of angiopoietin-2 (ANG-2) from endothelial cells. Together, inflammation paired with coagulation, vasodilatation and capillary leakage leads to tissue damage and multi organ failure (MOF) during sepsis. IL-6, interleukin-6; ROS, reactive oxygen species; TNF, tumor necrosis factor alpha.

10 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

Ten critically ill newborn infants presenting with documented septicemia were treated with antibiotics and supportive measures that included assisted ventilation, large blood transfusions and other volume expanders, sodium bicarbonate, and vasoactive drugs. Upon failure of the above treatment to improve the infants' rapidly deteriorating condition and the development of sclerema, exchange transfusions with fresh whole blood were performed and repeated up to four times. Seven of the ten infants showed immediate improvement and ultimately survived. IgM and IgA rose consistently with exchange transfusions. We postulate that these infants improved following exchange transfusion as the result of the removal of endotoxins, improvement of perfusion and of tissue oxygenation, decrease of hemorrhagic complications, and enhancement of the humoral and cellular inflammatory response. The development of sclerema in septicemic newborn infants continues to be an ominous sign despite the use of antibiotics and supportive measures. Our data suggest that exchange transfusions decrease the mortality of this group of critically ill infants.

11 of 42

Kết luận: PF làm giảm đáng kể phản ứng ở giai đoạn cấp tính trong NKH. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong, tuy nhiên có xu hướng ít suy cơ quan hơn ở nhóm PF, điều này cho thấy thủ thuật này có thể có lợi.

12 of 42

13 of 42

Kết luận

TPE có thể là một biện pháp bổ trợ quan trọng nhằm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân NKH nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn.
TPE cho thấy an toàn.
Cần thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm để xác nhận các kết quả trên và xác định phân nhóm bệnh nhân NKH nào sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ phương pháp điều trị này.

OR 0.41; 95%CI 0.15-1.09, p 0.07

14 of 42

15 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN

16 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN (Stahl et al. 2022)

Tiêu chuẩn nhận vào và loại trừ

-Tiêu chuẩn nhận vào:

Sốc nhiễm khuẩn với
Khởi phát sử dụng vận mạch <24 giờ và
Tụt huyết áp đáng kể cần liều norepinephrine ≥ 0.4 µg/kg/ph mặc dù đã hồi sức dịch đủ (≥ 30 ml/kg dịch tinh thể).

-Tiêu chuẩn loại trừ: Có thai hoặc cho con bú, < 18 tuổi, bệnh thận mạn giai đoạn cuối, từ chối điều trị.

-TPE: đươc thực hiện trong 6 giờ sau khi phân nhóm ngẫu nhiên với liều cố định 12 đơn vị FFP (3262 ± 350 ml ~ 1 ± 0.3 lần V_HTtrong 121 ± 37 phút.

Stahl et al. Crit Care 26, 134 (2022).

17 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN (Stahl et al. 2022)

Category	All n = 40	SOC n = 20	TPE n = 20	p
Age—years	56 (47–63)	57 (46–65)	55 (48–60)	0.663
Male	32 (80)	17 (85)	15 (75)	0.429
Sepsis onset—no (%)
Ambulatory	26 (65)	13 (65)	13 (65)	1
Hospital	14 (35)	7 (35)	7 (35)	1
Side of infection—no (%)
Pulmo	25 (62.5)	12 (60)	13 (65)	0.744
Abdomen	12 (30)	6 (30)	6 (30)	1
Soft tissue	2 (5)	2 (10)	0 (0)	0.147
Endocarditis	1 (2.5)	0 (0)	1 (5)	0.311
Gram +	12 (30)	6 (30)	6 (30)	1
Gram-	12 (30)	5 (25)	7 (35)	0.49

Stahl et al. Crit Care 26, 134 (2022).

18 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN (Stahl et al. 2022)

Category	All n = 40	SOC n = 20	TPE n = 20	p
SOFA score	16.5 (14–19)	18 (14–20)	16 (13–18)	0.125
NE dose (μg/kg/min)	0.591 (0.468–0.84)	0.582 (0.458–0.84)	0.598 (0.549–0.867)	0.724
VIS (points)	61 (48–85)	61 (46–85)	60 (55–87)	0.98
MV—no (%)	37 (92.5)	18 (90)	19 (95)	0.548
PaO₂/FiO₂	145 (97–243)	156 (81–221)	132 (98–278)	0.624
vv-ECMO —no (%)	9 (22.5)	4 (20)	5 (25)	0.705
va-ECMO —no (%)	2 (5)	2 (10)	0 (0)	0.147
RRT—no (%)	26 (65)	14 (70)	12 (60)	0.507
Lactate—mmol/l	4 (2.6–6.1)	4.4 (2.6–6.9)	4 (2.6–5.9)	0.513
CRP (mg/l)	297 (168–350)	279 (115–410)	297 (213–350)	0.698
PCT (μg/l)	30 (7–82)	36 (13–101)	20 (6–59)	0.159

Stahl et al. Crit Care 26, 134 (2022).

19 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN (Stahl et al. 2022)

Stahl et al. Crit Care 26, 134 (2022).

20 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN (Stahl et al. 2022)

Stahl et al. Crit Care 26, 134 (2022).

21 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN (Stahl et al. 2022)

Stahl et al. Crit Care 26, 134 (2022).

Prediction of effect of TPE on norepinephrine dose by baseline lactate concentration. Shown are estimated norepinephrine (NE) doses for both the standard of care (SOC) and therapeutic plasma exchange (TPE) group stratified by different lactate concentrations at randomization. Estimated values were calculated using a triple interaction model with TPE/ SOC and time, as well as all simple interaction terms between fixed effects. The model indicated that patients with increasing baseline lactate levels experienced diminishing NE dose reductions over 24 h when under SOC, in contrast to patients under TPE which experienced sustained NE reductions across all levels of lactate (p = 0.004). At baseline lactate concentrations of 2 mmol/l, both groups showed a reduction in NE (left panel). Above 4.5 mmol/l, patients under SOC experienced no NE dose reduction, whereas NE reduction in the TPE group remained conserved (middle panel). Above 7 mmol/l, patients in the SOC group showed increasing NE doses over time, while NE reduction was conserved in the TPE group (right panel). The thresholds for baseline lactate concentration employed were chosen post hoc in order to best illustrate the continuous effect of lactate within the model

�

22 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN (Stahl et al. 2022)

Prediction of effect of TPE on norepinephrine dose by baseline lactate concentration. Shown are estimated norepinephrine (NE) doses for both the standard of care (SOC) and therapeutic plasma exchange (TPE) group stratified by different lactate concentrations at randomization. Estimated values were calculated using a triple interaction model with TPE/ SOC and time, as well as all simple interaction terms between fixed effects. The model indicated that patients with increasing baseline lactate levels experienced diminishing NE dose reductions over 24 h when under SOC, in contrast to patients under TPE which experienced sustained NE reductions across all levels of lactate (p = 0.004). At baseline lactate concentrations of 2 mmol/l, both groups showed a reduction in NE (left panel). Above 4.5 mmol/l, patients under SOC experienced no NE dose reduction, whereas NE reduction in the TPE group remained conserved (middle panel). Above 7 mmol/l, patients in the SOC group showed increasing NE doses over time, while NE reduction was conserved in the TPE group (right panel). The thresholds for baseline lactate concentration employed were chosen post hoc in order to best illustrate the continuous effect of lactate within the model

�

23 of 42

TPE TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN (Stahl et al. 2022)

Tử vong

Tử vong sớm sau 48 giờ phân nhóm ngẫu nhiên là 30% ở nhóm SOC và 10% ở nhóm TPE (p = 0.095).
Bệnh nhân có nguồn nhiễm khuẩn từ phổi có tử vong 28 ngày là 15% ở nhóm TPE và 42% nhóm SOC (HR 0.297 [0.057–1.538], p = 0.148).
Ngược lại, tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng cao ở cả hai nhóm (67 vs 83%, HR 1.575 [0.411–6.034], p = 0.507).

Kết luận

Nghiên cứu ngẫu nhiên tiền đề của chúng tôi đã chứng minh sự cải thiện về huyết động và giảm lactate máu sau điều trị bổ sung với TPE ở một nhóm bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn sớm.

Nồng độ lactate cơ bản cao tiên đoán đáp ứng với TPE và có thể hướng dẫn các thiết kế trong tương lai của các nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nhiên, có đối chứng để nghiên cứu sâu hơn về phương thức điều trị này.

Stahl et al. Crit Care 26, 134 (2022).

Prediction of effect of TPE on norepinephrine dose by baseline lactate concentration. Shown are estimated norepinephrine (NE) doses for both the standard of care (SOC) and therapeutic plasma exchange (TPE) group stratified by different lactate concentrations at randomization. Estimated values were calculated using a triple interaction model with TPE/ SOC and time, as well as all simple interaction terms between fixed effects. The model indicated that patients with increasing baseline lactate levels experienced diminishing NE dose reductions over 24 h when under SOC, in contrast to patients under TPE which experienced sustained NE reductions across all levels of lactate (p = 0.004). At baseline lactate concentrations of 2 mmol/l, both groups showed a reduction in NE (left panel). Above 4.5 mmol/l, patients under SOC experienced no NE dose reduction, whereas NE reduction in the TPE group remained conserved (middle panel). Above 7 mmol/l, patients in the SOC group showed increasing NE doses over time, while NE reduction was conserved in the TPE group (right panel). The thresholds for baseline lactate concentration employed were chosen post hoc in order to best illustrate the continuous effect of lactate within the model

�

24 of 42

Systematic review & �meta-analysis

25 of 42

TPE ON SHORT-TERM MORTALITY

26 of 42

TPE ON SHORT-TERM MORTALITY

27 of 42

TPE ON SHORT-TERM MORTALITY

28 of 42

Blood Purification for Sepsis/Septic Shock

29 of 42

BLOOD PURIFICATION FOR ADULT PATIENTS WITH SEVERE INFECTION OR SEPSIS/SEPTIC SHOCK

Critical Care Medicine 51(12):p 1777-1789, December 2023

30 of 42

BLOOD PURIFICATION FOR ADULT PATIENTS WITH SEVERE INFECTION OR SEPSIS/SEPTIC SHOCK

Critical Care Medicine 51(12):p 1777-1789, December 2023

31 of 42

GUIDELINE

32 of 42

ASFA GUIDELINE 2023

J Clin Apher. 2023;38:77–278.

166 graded and categorized indications

33 of 42

CURRENT CLINICAL PRATICE

34 of 42

CURRENT CLINICAL PRATICE

35 of 42

CURRENT CLINICAL PRATICE

36 of 42

CURRENT CLINICAL PRATICE

37 of 42

Therapeutic plasma exchange

Bauer et al. Intensive Care Med. 2022 Oct;48(10):1382-1396.

38 of 42

Ưu tiên nghiên cứu trong TPE

39 of 42

40 of 42

This is a randomized, prospective, multicenter, open-label, controlled, parallel-group interventional trial to test the adjunctive effect of TPE in patients with early septic shock. Patients with a refractory (defined as norepinephrine (NE) ≥ 0.4 μg/kg/min ≥ 30 min OR NE 0.3 μg/kg/min + vasopressin) and early (shock onset < 24 h) septic shock will be included. The intervention is a standard TPE with donor fresh frozen plasma (1.2 × individual plasma volume) performed within 6 h after randomization and will be compared to a standard of care (SOC) control arm. The primary endpoint is 28 days mortality for which the power analysis revealed a group size of 137 / arm (n = 274) to demonstrate a benefit of 15%. The key secondary objective will be to compare the extent of organ failure indicated by mean SOFA over the first 7 days as well as organ support-free days until day 28 following randomization.

41 of 42

TAKE HOME MESSAGES

Liệu pháp thay thế huyết tương (TPE) cho thấy hiệu quả trong loại bỏ các chất tan có trọng lượng phân tử lớn đến rất lớn như chất trung gian miễn dịch, các cytokines, …
Một số thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cần liều vận mạch cao, TPE thực hiện sớm giúp cải thiện về huyết động, lactate và suy cơ quan.
TPE là một liệu pháp hứa hẹn, tuy nhiên cần thêm bằng chứng lâm sàng với các thử nghiệm tốt.
HOPE!!!

42 of 42

Thank you!