What’s the story with CuATSM – MND Research Blog
Copper-ATSM El [ Cu (ATSM) ] es el agente terapéutico:
Cobre- Diacetil-bis (4- methylthiosemicarbazonato)
Los investigadores australianos son optimistas de que una nueva cápsula de cobre puede ofrecer a los enfermos de la enfermedad de la neurona motora la esperanza de una cura.
La droga, CuATSM, se probó en 32 pacientes en Melbourne y Sydney durante 15 años, y pareció disminuir la progresión de la MND en un 70 por ciento.
Se basa en la teoría de que una disminución del cobre en el cerebro puede ser un factor en la aparición de enfermedades neurodegenerativas.
"El cobre es solo una parte de la droga", dijo la profesora Ashley Bush, directora del Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental.
"Estamos trabajando en lo que es el mecanismo ahora, pero las posibilidades incluyen entregar una cantidad segura de cobre a donde se necesita en el tejido, así como, limpiar el daño a las membranas de las neuronas, o ambas cosas".
El avance es particularmente emocionante, ya que es el primero de su tipo que parece retardar la progresión de la enfermedad, en lugar de solo tratar los síntomas.
"Para una enfermedad que se considera irreversible, fue notable", dijo el profesor Bush.
"El enfoque es tratar de detener la enfermedad, en lugar de proporcionar un beneficio sintomático".
El estudio fue realizado por investigadores del Instituto Florey, la Universidad de Melbourne y el Instituto Bio21 de Ciencia Molecular y Biotecnología.
Los hallazgos se presentaron en el Simposio Internacional sobre ALS / MND en Glasgow, Escocia, con una segunda fase de prueba programada para la segunda mitad de 2019.
"Nuestro primer estudio del fármaco (que también se está probando actualmente en pacientes con enfermedad de Parkinson) fue alentador", dijo el profesor Bush.
"El plan es dar el siguiente paso hacia un resultado definitivo, que podría tardar dos años en completarse".
Los resultados de un nuevo modelo de ratón con ELA indican que la entrega de cobre para en el sistema nervioso central puede ser terapéutico, según un estudio publicado en la revista Neurobiology of Disease por un equipo de investigación dirigido por José Beckman, Ph.D., de la Universidad Estatal de Oregón en Covallis, Ore. El documento, titulado “La entrega de cobre al SNC por CuATSM trata con eficacia la enfermedad de la neurona motora en ratones SODG93A co-expresando el chaperón-cobre para-SOD” está disponible a través de acceso abierto.
Si bien el tratamiento ha dado mayor beneficio a los ratones en los experimentos, es demasiado pronto para saber si el tratamiento similar puede ayudar a las personas con ELA, según los expertos de ELA. En cualquier caso, los suplementos de cobre orales no pueden sustituir el tratamiento utilizado en el estudio y pueden ser altamente tóxicos si se toman más allá de las dosis recomendadas.
El estudio se centró en los efectos de aumentar la cantidad de cobre disponible en el sistema nervioso central. El cobre es crítico para la estructura y función de varias enzimas importantes, incluyendo la superóxido dismutasa (SOD), las mutaciones de los cuales son una causa genética de la ELA. SOD recibe cobre a partir de otra proteína, llamada chaperona de cobre para la SOD (CCS).
En el nuevo estudio, José Beckman, Ph.D. y sus colegas utilizaron ratones que sobreexpresan tanto SOD humana y CCS humanos. Estos ratones sucumben a la enfermedad mucho más rápido que los ratones que sobreexpresan SOD única, se encontraron, probablemente debido a la alta cantidad de CCS secuestrado de alimentación del ratón de cobre, inducir una deficiencia en la médula espinal. Los investigadores sospechan que esto impidió correcto funcionamiento de otra enzima que contiene cobre, denominado citocromo C oxidasa, que ayuda a las mitocondrias liberan energía celular, y esto acelera la muerte de las neuronas motoras.
Cuando el Dr. Beckman y su equipo suministran exceso de cobre, los ratones vivían mucho más tiempo que los ratones no tratados. El cobre se dio en un compuesto llamado CuATSM, que, a diferencia de los suplementos de cobre orales, pasa directamente al sistema nervioso. “Son muy intrigantes y muy alentadores, los resultados”, dijo Lucie Bruijn, Ph.D., MBA, Director Científico de la Asociación ELA americana, “pero si CuATSM podría ser beneficioso para las personas con ELA sigue siendo desconocido.” La Asociación americana de ELA, gracias a los donativos procedentes del CUBO HELADO #ChallengeALS, es la que financia los estudios de CuATSM en el modelo canino de ALS por el Dr. Beckman, que es debido a una mutación que ocurre naturalmente en SOD, a fin de ver si la administración de suplementos de cobre puede proporcionar un beneficio en un modelo en el que el gen mutante no está altamente sobreexpresado.
“Estamos ansiosos por explorar el potencial de esta nueva idea tratamiento”, dijo el Dr. Bruijn. “Pero, mientras tanto, es importante recordar que los suplementos de cobre por vía oral no alcanzan el sistema nervioso central y por lo tanto no puede proporcionar ningún beneficio y puede ser muy tóxico.”
Cu, Zn SOD Cobre, Zinc Superóxidodismutasa
El [ Cu (ATSM) ] es el agente terapéutico: Cobre- Diacetil-bis (4- methylthiosemicarbazonato)
Cobre-ATSM es un compuesto conocido que ayuda a entregar el cobre específicamente a las células con mitocondrias dañadas, y llega a la médula espinal donde se necesita para el tratamiento de la ELA. Este compuesto tiene baja toxicidad, penetra fácilmente la barrera sangre-cerebro, que ya se utiliza en la medicina humana en dosis mucho más bajas para ciertos fines, y es bien tolerada en animales de laboratorio a niveles mucho más altos. Cualquier cobre que no sea necesario después de su uso del cobre-ATSM se vacía rápidamente del cuerpo.
USADO en forma Tópica: se disuelve en sulfóxido de dimetilo y se aplica directamente a la piel de los ratones en la parte posterior de sus cuellos. Fue absorbida dentro de los diez minutos, y los científicos dicen que la diferencia era notable casi de inmediato.
Investigador principal Joseph S. Beckman de la Universidad Estatal de Oregon
Joe Beckman Q & A Interview Final_1.mov - Google Drive
Sobre el CuATSM y los ensayos clínicos Beckman
Nueva terapia detiene la progresión de la ELA en ratones
New therapy halts progression of Lou Gehrig’s disease in mice Página de la Universidad Estatal de Oregon Los nuevos hallazgos fueron reportados por científicos de la OSU; la Universidad de Melbourne en Australia; Universidad de Texas Southwestern; Universidad de Florida Central; y el Instituto Pasteur de Montevideo en Uruguay.
ELA: Ensayos 'Sorprendentemente exitosos' en los ratones Copper-ATSM muestran los primeros signos de prolongación de vida
- Copper to the Rescue in ALS Mice -The ALS Forum - Research News
- Copper to the Rescue in ALS Mice | ALZFORUM COPPER-ATSM CLINICAL TRIAL FOR MND PDF
- ESTUDIO “ La entrega de cobre al SNC por CuATSM trata con eficacia la enfermedad de la neurona motora en ratones SODG93A co-expresando el chaperón-cobre para-SOD”
PDF En Science direct En PubMed
Aquí se mencionan a los Investigadores uruguayos Emiliano Trias de (2) y (3) y Luis Barbeito de (3)
(2) IIBCE | Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable, Montevideo, Uruguay
(3) Institut Pasteur de Montevideo, Uruguay
Luis Barbeito Investigador Jefe del Departamento de Biofisica - Unidad de Neurobiología Celular y Molecular
Lugar de trabajo: Departamento de Biofisica - Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable.
Domicilio profesional: Av. Italia 3318 Esq. Francisco Simón Teléfono: (5982) 487-16-16 Int.171 lbarb@iibce.edu.uy
Emiliano Trias Investigador Institut Pasteur de Montevideo etrias@iibce.edu.uy
Columna Pasteur con Emiliano Trias sobre ELA en El Observador TV PARTE UNO - YouTube
- Un tratamiento oral con Cu (ATSM) aumenta el SOD1 mutante In Vivo pero protege las Motoneuronas y mejora el fenotipo de un modelo transgénico de ratón de ELA De Junio de 2014 PDF
La entrega de cobre al SNC por CuATSM trata con eficacia la enfermedad de la neurona motora en ratones SODG93A co-expresando el chaperón-cobre para-SOD PDF
Destacados The Copper-Chaperone for-SOD (CCS)
- The copper ligand CuATSM extends life in high-expressing SODG93A mice by up to 25%.
- El cobre ligado al CuATSM extiende la vida en ratones con alta-expresión de SODG93A hasta en un 25%.
- CuATSM in high-expressing SODG93A mice co-expressing CCS survive for 20 months (500%).
- El CuATSM en ratones con alta-expresión de SODG93A co-expresionando el CCS sobreviven durante 20 meses (500%).
- Motor neuron disease can be restarted and then stopped by controlling CuATSM treatment.
- La enfermedad de la motoneurona se puede reiniciar y luego ser detenida mediante el control de tratamiento con CuATSM.
- CCS plus copper nearly doubles the amount of SOD protein in mouse spinal cord.
- El cobre adicional del CCS casi duplica la cantidad de proteína SOD en la médula espinal del ratón.
Resumen
Over-expression of mutant copper, zinc superoxide dismutase (SOD) in mice induces ALS and has become the most widely used model of neurodegeneration. However, no pharmaceutical agent in 20 years has extended lifespan by more than a few weeks. The Copper-Chaperone-for-SOD (CCS) protein completes the maturation of SOD by inserting copper, but paradoxically human CCS causes mice co-expressing mutant SOD to die within two weeks of birth. Hypothesizing that co-expression of CCS created copper deficiency in spinal cord, we treated these pups with the PET-imaging agent CuATSM, which is known to deliver copper into the CNS within minutes. CuATSM prevented the early mortality of CCSxSOD mice, while markedly increasing Cu, Zn SOD protein in their ventral spinal cord. Remarkably, continued treatment with CuATSM extended the survival of these mice by an average of 18 months. When CuATSM treatment was stopped, these mice developed ALS-related symptoms and died within 3 months. Restoring CuATSM treatment could rescue these mice after they became symptomatic, providing a means to start and stop disease progression. All ALS patients also express human CCS, raising the hope that familial SOD ALS patients could respond to CuATSM treatment similarly to the CCSxSOD mice.
Restoring Balance. When the copper chaperone CCS is in excess, it transfers all the copper entering the cell to SOD1, leaving cytochrome c oxidase copper-deficient. Additional copper, delivered by CuATSM, provides enough of the metal for both proteins.
[Image courtesy of Williams et al., 2016; Creative Commons license 4.0.]
Un tratamiento oral con Cu (ATSM) aumenta el SOD1 mutante In Vivo pero protege las Motoneuronas y mejora el fenotipo de un modelo transgénico de ratón de ELA De Junio de 2014 PDF
The vast majority of the mutant SOD is found in its mature and active form, Cu, Zn SOD.
Over-expression of mutant copper, zinc superoxide dismutase (SOD) in mice induces ALS and has become the most widely used model of neurodegeneration. However, no pharmaceutical agent in 20 years has extended lifespan by more than a few weeks. The Copper-Chaperone-for-SOD (CCS) protein completes the maturation of SOD by inserting copper, but paradoxically human CCS causes mice co-expressing mutant SOD to die within two weeks of birth. Hypothesizing that co-expression of CCS created copper deficiency in spinal cord, we treated these pups with the PET-imaging agent CuATSM, which is known to deliver copper into the CNS within minutes. CuATSM prevented the early mortality of CCSxSOD mice, while markedly increasing Cu, Zn SOD protein in their ventral spinal cord. Remarkably, continued treatment with CuATSM extended the survival of these mice by an average of 18 months. When CuATSM treatment was stopped, these mice developed ALS-related symptoms and died within 3 months. Restoring CuATSM treatment could rescue these mice after they became symptomatic, providing a means to start and stop disease progression. All ALS patients also express human CCS, raising the hope that familial SOD ALS patients could respond to CuATSM treatment similarly to the CCSxSOD mice.