doc. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., spec.; Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, UKC
Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1525 Ljubljana
Ana Drobež, dr. med.; Zdravstveni dom Novo mesto, Kandijska cesta 4, 8000 Novo mesto
Prvič objavljeno v Zborniku ŠUM leta 2015, kot 3.letnik
Zadnja online različica: 18. September 2019
Kazalo vsebine
Učinki dolgotrajnega zvišanja kateholaminov
Urgentno stanje: feokromocitomska kriza
Feokromocitom kot incidentalom nadledvičnice
Kdaj moramo pomisliti na feokromocitom:
Feokromocitomi so nevroendokrini tumorji, ki nastanejo večinoma iz kromafinih celicsredice nadledvične žleze (85%), redkeje pa iz simpatičnih ganglijev v prsni in trebušni votlini ali v medenici (15%), ko jih imenujemo paragangliomi. Izločajo kateholamine (adrenalin in/ali noradrenalin, redkeje dopamin) in njihove presnovke (metanefrin in/ali normetanefrin, redkeje metoksitiramin) (1). Paragangliomi zrastejo tudi iz parasimpatičnih ganglijev v področju glave in vratu, vendar praviloma ne izločajo kateholaminov, zato večinoma ne povzročajo za feokromocitom značilne klinične slike (2).
Sredica nadledvične žleze ni prava endokrina žleza pač pa modificiran simpatični ganglij, ki sprejema živčne impulze iz ponsa, podaljšane hrbtenjače in hipotalamusa ter sodeluje v uravnavanju možganske simpatične aktivnosti. Stimulacija kromafinih celic v sredici je možna tudi preko splanhničnih živcev. V glavnem izločajo adrenalin (80%), manj je noradrenalina in zelo malo dopamina (3). Kateholamini nastanejo iz aminokisline L-tirozin, preko L-DOPE, dopamina in noradrenalina, končni produkt je adrenalin. Kateholaminiiz sredice nadledvične žlezeimajo v krvnem obtoku enak učinek kot nevrotransmiter noradrenalin v simpatičnih živčnih poteh, vendar traja le nekaj minut, saj jih encima monoamin oksidaza (MAO) in katehol-O- metiltransferaza (COMT) hitro razgradita (4). Adrenalin in noradrenalin vršita svojo aktivnost preko vezave na adrenergične receptorje alfa 1 in alfa 2 ter beta 1 in beta 2 na membranah tarčnih celicah. Noradrenalin deluje predvsem na alfa 1, alfa 2 in beta1 receptorje, adrenalin pa na beta1 in beta 2 receptorje. Dopamin deluje preko D1 in D2 dopaminergičnih receptorjev (3).
Aktivacija alfa 1 adrenergičnih receptorjev na gladkih mišicah arterij in ven povzroči vazokonstrikcijo, aktivacija alfa 2 adrenergičnih receptorjev na presinaptičnih živčnih končičih simpatičnih ganglijev pa vazodilatacijo arterij in kontrakcijo koronark. Aktivirani beta 1 adrenergični receptorji v sinoatrialnem in atrioventrikularnem vozlu ter v mišicah srčnih prekatov posredujejo povečanjehitrosti prevajanja električnih signalov,srčne frekvencein krčljivosti. Spodbudijo tudi izločanje renina, aktivirajorenin-angiotenzin- aldosteronski sistem in tako povzročijo dvig arterijskega tlaka. Beta 2 adrenergični receptorji se nahajajo na gladkih mišicah žil skeletnih mišic, bronhijev in v steni prebavil ter sečnega mehurja. Posredujejo relaksacijo in s tem vazodilatacijo. Aktivacija D1 receptorjev povzroči vazodilatacijo ledvičnih arterij, aktivacija D2 receptorjev pa zavre izločanje noradrenalina iz simpatičnih živčnih končičev. Visoke koncentracije dopamina vzdražijo alfa in beta 1 adrenergične receptorje (3).
Feokromocitomi in paragangliomi, ki izločajo kateholamine, soredki tumorji. Pojavljajo se pri 0,2 – 0,6 % hipertonikov (1). Incidenca feokromocitoma je 2–8 na milijon na leto (5).
Feokromocitomi se lahko pojavljajo v vseh starostnih skupinah, so pa najpogostejši med 40. in 60. letom življenja. Razlike v pojavnosti med moškimi in ženskami ni (6).
Feokromocitomi se pojavljajo v glavnem sporadično (<80 %), lahko pa tudi v sklopu različnih, večinoma avtosomno dominantnih, redkih dednih sindromov (>20 %). Pri teh bolnikih se feokromocitomi pogosteje pojavljajo v mladosti, so obojestranski ali izven nadledvičnic. Najpogostejši dedni vzrok feokromocitoma je multipla endokrina neoplazija (MEN II). Te bolnike že zelo zgodaj ogroža medularni rak ščitnice. Feokromocitom se pojavi pri približno 50% bolnikov (3). Feokromocitom se v 10– 15 % pojavlja v sklopu sindroma Von Hippel-Lindau (VHL). Pri tem sindromu opažamo angiome očesne mrežnice in hemangioblastome centralnega živčnega sistema, redkeje pride tudi do nastanka hipernefroma ali nevroendokrinega tumorja trebušne slinavke. Feokromocitomi oziroma paragangliomi se pojavljajo zaradi mutacije različnih podenot encima sukcinatna dehidrogenaza (SDH A, B, C, D) v sklopu sindromov družinskih paragangliomov 1 do 4 (PGL1, PGL2, PGL3, PGL3). Nekoliko večje tveganje za razvoj feokromocitoma predstavlja tudi nevrofibromatoza tip I, pri kateri ima ta tumor 2 % bolnikov (2).
Okrog 10–15 % vseh feokromocitomov je malignih. Za malignost govori prisotnost kromafinega tkiva izven običajnih lokacij, najpogosteje v jetrih ali v kosteh. Velik tumor, lega zunaj nadledvičnic, visok mitotski indeks, jedrna atipija in žilna invazija predstavljajo večji potencial za zasevanje (2). Predvsem bolniki z mutacijo SDHB imajo pogosto maligen feokromocitom (3).
Značilna klinična slika je posledica učinka adrenalina in noradrenalina. Najpogostejši znak je povišan arterijski tlak (v 90%). Če je povišanemu tlaku pridružena še triada glavobola, tahiaritmij in znojenja, nam mora to takoj spodbuditi sum na feokromocitom. Pri polovici bolnikov je tlak stalno povišan in težko obvladljiv, pri 40 % se pojavljajo napadi zelo visokega krvnega tlaka ali hipertenzivne krize, pri ostalih pa je krvni tlak povsem normalen (predvsem feokromocitomi v sklopu dednih sindromov, tumorji, ki izločajo dopamin ali majhne količine kateholaminov) (3). Pri otrocih s feokromocitomom je tlak običajno stalno povišan. Napadi so različno dolgi, lahko trajajo od nekaj sekund do nekaj ur. Pojavljajo se lahko na vsakih nekaj mesecev ali bolj pogosto. Tipični sprožilci so različni. Lahko je to zaužitje alkohola ali hrane, ki vsebuje tiramin (npr. čokolada, sir), lahko poškodba, porod ali celo sprememba telesnega položaja. Povečan intraabdominalni tlak, endoskopije, kateterizacije, uvodi v anestezijo in razna zdravila (metoklopramid, fenotiazini, triciklični antidepresivi) prav tako sprožijo napad (2).
Precej značilna je ortostatska hipotenzija, saj pride zaradi konstantne vazokonstrikcije do zmanjšanja znotrajceličnega volumna tekočine in do slabšega refleksa simpatika (3).
Pogost simptom je glavobol, ki se pojavlja pri 90 % bolnikov in je lahko blag ali hud, podoben tenzijskemu glavobolu. Čezmerno znojenje se pojavlja pri 60 – 70 % simptomatskih bolnikov, predvsem na trupu. Bledica (25%) se pojavlja pogosteje od rdečice (10%). Huda anksioznost in panika se pojavljata v napadih pri 30 % bolnikov, zlasti pri tumorjih, ki izločajo adrenalin. Zelo pogosto bolniki hujšajo, navajajo težave z vidom in so utrujeni. Pojavi se lahko tudi tremor, dispneja, povišana telesna temperatura, srčno popuščanje inhudo zaprtje. Včasih je zaradi rasti in pritiska tumorja prvi znak feokromocitoma bolečina v trebuhu (7).
Klasično sliko feokromocitomskega napada, si najlažje zapomnimo z mnemoničnim sredstvom 5 P: visok krvni tlak – Pressure, glavobol – Pain, palpitacije – Palpitation, znojenje – Perspiration, bledica – Pallor (8).
Pride lahko do nastanka insulinske rezistence, motene tolerance za glukozo ali sekundarne sladkorne bolezni (2). Zaradi vazokonstrikcije koronark pogosteje pride do miokardnega infarkta. Dolgotrajna hipertenzija in zvišani kateholamini, ki direktno okvarjajo miokard, povzročajo kardiomiopatijo, ki je lahko kronična (hipertrofična, dilatativna, obstruktivna) ali akutna(ishemična, takotsubo). Bolnik ima lahko kronične intermitentne klavdikacije, huda vazokonstrikcijapa lahko vodi celo do ishemije udov z nekrozami in gangrenami. Možna je maligna hipertenzija. Trajno zvišan krvni tlak okvari avtoregulacijo v možganih, kar vodi v hipertenzivno encefalopatijo. Znaki so glavobol, edem papile in spremenjeno stanje zavesti. Vazokonstrikcija povzroči tudi ishemijo mišic, kar vodi v rabdomiolizo in akutno tubulno nekrozo zaradi mioglobinurije. Možna je črevesna ishemija, razvije se lahko paralitični ileus (3).
Feokromocitomska kriza je urgentno stanje v endokrinologiji. Bolniki so hemodinamsko nestabilni in imajo okvaro ali nepravilno delovanje tarčnih organov (7). Kliničnaslika je lahko zelo podobna sepsi, saj je možna zvišana telesna temperatura nad 40 °C (3). Kriza tip A poteka blažje, kaže se s hemodinamsko nestabilnostjo in okvaro enega tarčnega organa. Hujša je kriza tip B, ki se kaže kot šok z večorgansko odpovedjo. Na feokromocitomsko krizo pomislimo pri bolniku, ki je v nepojasnjenem šoku ali ima akutno nastalo levostransko srčno popuščanje, večorgansko odpoved, hipertenzivno krizo ali nepojasnjeno laktatno acidozo, še zlasti, če je tudi visoko febrilen (7).
Z razmahom slikovnih diagnostičnih metod, kot so ultrazvok, računalniška tomografija (CT) in magnetna resonanca, danes vse več feokromocitomov odkrijemo naključno kot incidentalom. Gre za tumor nadledvičnice, ki meri vsaj 1 cm v premeru in ga odkrijemo naključno z radiološko preiskavo med diagnostiko ali zdravljenjem drugih kliničnih stanj, pri katerih ne sumimo na bolezen nadledvičnic (8). Incidentalomi nadledvičnic so zelo pogosti, saj jih ima 4% ljudi v starosti 50 let in več kot 10% ljudi, starejših od 65 let. Približno 5 % incidentalomov predstavljajo feokromocitomi (1).
• P simptomi (npr. napadi palpitacij, ki niso povezani s fizično aktivnostjo, napadi znojenja,
glavobola, tremorja ali bledice)
• odporna hipertenzija
• incidentalom nadledvičnice
• porast krvnega tlaka med anestezijo, operacijo, angiografijo
• hipertenzija z novo nastalo sladkorno boleznijo
• začetek hipertenzije pred 20 letom starosti
• idiopatska dilatativna kardiomiopatija
• družinska anamneza feokromocitoma
• dedni sindromi (npr. MEN2, VHL)
• tumorjistrome želodca ali pljučni hondromi v anamnezi (6)
Internista konzultiramo, če gre za feokromocitomsko krizo oziroma drugo urgentno stanje. Ko predstavimo bolnika, poudarimo vse tipične simptome in znake, ki bi lahko govorili za feokromocitom in sporočimo morebitne izvide že opravljenih morfoloških preiskav (npr. UZ trebuha). Internist bo po svoji presoji kontaktiral še konziliarnega endokrinologa.
Če gre za feokromocitomsko krizo oziroma drugo urgentno stanje je na mestu nujna obravnava na IPP, ki ji večinoma sledi takojšen sprejem v bolnišnico. Ostale bolnike z utemeljenim sumom na feokromocitom napotimo v endokrinološko ambulanto pod hitro (2).
Najprej moramo na feokromocitom pomisliti, sledi naj njegova biokemična potrditev in šele nato lokalizacija tumorja.
Diagnozo feokromocitoma postavimo, če ugotovimo povišane vrednosti kateholaminov (adrenalin in noradrenalin) v 24-urnem urinu in njihovih presnovkov (metanefrini, normetanefrini) v 24-urnem urinu ter plazmi (2). Biokemični testi pri feokromocitomih običajno prepričljivo odstopajo od normale (gre za vsaj 3 do 5–kratno povečanje vrednosti nad referenčno mejo) (5). Pri bolnikih z majhno verjetnostjo feokromocitoma kot presejalni test uporabimo določitev kateholaminov in njihovih presnovkov v 24-urnem urinu (specifičnost testa 91- 98%, občutljivost 96-98%), pri bolnikih z velikih kliničnim sumom na feokromocitom določimo še plazemske proste metanefrine in normetanefrine (s tem povečamo občutljivost na 96-100%). Negativna napovedna vrednost testa je zelo velika, zato negativni plazemski metanefrini zanesljivo izključijo feokromocitom. Kri za določitev plazemskih metanefrinov moramo odvzeti na tešče in v ležečem položaju. Preiskovanca opozorimo, da 12 ur pred preiskavo ne kadi, ne uživa prave kave ali čaja in ne pije alkohola. Do lažno pozitivnih rezultatov pride tudi, če preiskovanec jemlje triciklične antidepresive, antipsihotike, fenoksibenzamin, simpatikomimetike, teofilin, levodopo, kokain. Včasih preiskavo motijo tudi drugi alfa in beta blokatorji, tramadol in paracetamol. Pri feokromocitomih, ki izločajo le dopamin, običajni testi odpovedo. Potrebna je določitev plazemskega metoksitiramina, ki je presnovek dopamina (2).
Šele ko feokromocitom biokemično dokažemo, sledi iskanje tumorja. Največ možnosti je, da ga bomo našli v trebuhu ali medenici, zato najprej opravimo računalniško tomografijo (CT) tega predela. Na posnetku imajo feokromocitomi heterogeno strukturo in visoko gostoto (praviloma > 20 Hounsfieldovih enot). Pri otrocih, nosečnicah in bolnikih, ki so že imeli poseg v trebuhu, ima prednost slikanje z magnetno resonanco (MRI). Opravimo lahko še scintigrafijo telesa s123-I-meta-jodo-benzil- gvanidinom (MIBG) za prikaz multiplih tumorjev na več lokacijah ali zasevkov, za katere je, tako kot za paragangliome,sicer bolj občutljiva pozitronska emisijska tomografija z18-F-fluorodeoksiglukozo (FDG-PET) (2).
Genetsko testiranje priporočamo pri bolnikih pod 45 let, če gre za maligni ali obojestranski feokromocitom, pri pozitivni družinski anamnezi ali pri pridruženih pojavih dednih sindromov (npr. medularnirak ščitnice, znamenja cafe-au-lait, primarni hiperparatiroidizem, angiomi mrežnice). Če so genetski testi pozitivni, genetsko testiranje razširimo na sorodnike v prvem kolenu. Čegre za sporadičen tumor pri sorodnikih opravimo le določitev kateholaminov in presnovkov v 24-urnem urinu (2).
Feokromocitome zdravimo kirurško. Večina tumorjev je benignih in jih lahko v celoti odstranimo (5). Pred tem je nujna dva- do tritedenska predoperativna priprava z zdravili, ki zavirajo delovanje kateholaminov. V ta namen uporabljamodolgodelujoči nespecifični alfa-blokator fenoksibenzamin (5). Pričnemo z 10 mg 1 do 2 krat dnevno (2). Odmerek postopno večamo, končni odmerek je običajno okrog 30 – 100 mg dnevno (5). Ob tem bolniku povečamo vnos soli (na več kot 5 g na dan) in mu naročimo naj pije dovolj tekočin. Ko enkrat normaliziramo krvni tlak in odpravimo ortostatsko hipotenzijo, smo dosegli zadostno vazodilatacijo. Če ima bolnik ob alfa adrenergični blokadi tahikardijo, dodamo blokator beta adrenergičnih receptorjev, pogosto metoprolol 2 x 25 mg. Odmerek lahko še povišamo. Pri bolniku s feokromocitomom nikoli najprej ne uvajamo blokatorja beta adrenergičnih receptorjev, ker lahko pride do poslabšanja vazokonstrikcije in še dodatnega porasta krvnega tlaka. Pri predoperativni pripravi si lahko pomagamo z dolgodelujočimi kalcijevimi antagonisti, predvsem z nikardipinom, sprva v odmerku 30 mg do 60 mg dnevno. Če pride pred ali med operacijo do hipertenzivne krize, jo zdravimo z nitroprusidom v infuziji. Blažje poraste krvnega tlaka zdravimo kot običajno s peroralnimi kratkodelujočimi antihipertenzivi. Pooperativno lahko pride zaradi naglega znižanja nivoja kateholaminov in posledične vazodilatacije do odporne hipotenzije, zato je nujno obilno
nadomeščanje tekočin, včasih je prehodno potreben tudi noradrenalin. V 15 % pridezaradi znižanja nivoja kateholaminov po operaciji in prevlade učinka insulina do razvoja hipoglikemije, kar preprečimo z infuzijo 10 % glukoze, ki naj teče 100 ml/h (2).
Bolnike z agresivnimi malignimi feokromocitomi zdravimo še s kombinirano kemoterapijo. Odstraniti je potrebno tudi vse metastaze, če so le dostopne operaterju. V primeru, da simptomi presežka kateholaminov vztrajajo, jih blažimo z dolgotrajnim jemanjem alfa in beta blokatorjev (2).
Po rezultatu ene od raziskav potrdimo feokromocitom le pri enem od 300 bolnikov s sumom na feokromocitom (2). Velikokrat nanj posumimo pri neprepoznanih paničnih napadih, pri katerih so znaki posledica povečane simpatične aktivnosti. Paroksizmalna arterijska hipertenzija se lahko pojavi še pri anksioznosti, hipertirozi, renovaskularni hipertenziji, migreni ali glavobolu v rojih, karcinoidu, akutni intermitentni porfiriji, spremembah v centralnem živčevju, epilepsiji, koronarni insuficienci, zaužitju kokaina, amfetaminov, klozapina in tiramina v kombinaciji z inhibitorji monoaminooksidaze (2). Pri otrocih je običajno hipertenzija sekundarna zaradi malformacij ledvic, ledvične bolezni ali kongenitalne koarktacije aorte. Šele ko izključimo ta stanja, otroke testiramo za feokromocitom (3).
Feokromocitom je redek vzrok hipertenzije v nosečnosti. V nosečnosti lahko povečana maternica, v kateri je plod, v ležečem položaju pritisne na tumor. Tako pride do porasta tlaka v leže, v sede ali v stojepa se tlak normalizira. Če se pojavi poleg hipertenzije tudi proteinurija, hipertenzijo zaradi feokromocitoma težko ločimo od preeklampsije (6).
Preeklampsija navadno nastane po 20. tednu nosečnosti, pri feokromocitomu je prisotna že ves čas. Za preeklampsijo so značilni še edemi, povečanje telesne teže, HELLP sindrom in proteinurija (3). Obporodna smrtnost pri neprepoznanem feokromocitomu je visoka in dosega 8% pri porodnici in kar 17% pri novorojencu. Priporočen je carski rez, ker predstavlja manjše tveganje. Če je ženska med nosečnostjo dobivala blokatorje alfa (in po potrebi tudi blokatorje beta)adrenergičnih receptorjev, je moč istočasno odstraniti tudi feokromocitom (6). Včasih tumor odstranijo že v prvem ali drugem trimestru (3).
Feokromocitom se lahko manifestira s feokromocitomsko krizo, s simptomi povečanega delovanja kateholaminov, lahko pa je tudi povsem asimptomatski.
Ne spreglej 5 P.
Postavi sum, biokemično potrdi tumor in ga s slikovnimi preiskavami natančno lokaliziraj.
Nujna je hospitalizacija, predoperativna priprava in operativna odstranitev tumorja.
Vsak incidentalom nadledvičnice obravnavaj kot feokromocitom, dokler ga ne izključiš z biokemičnimi preiskavami!
Pomisli tudi na feokromocitom v sklopu dednih bolezni.
Feokromocitom je sicer redek tumor, vendar lahko neprepoznan povzroči smrtno nevaren porast krvnega tlaka ali maligno motnjo srčnega ritma.Pravilna diagnoza omogoči učinkovito zdravljenje, ki večinoma pomeni popolno ozdravitev bolnika.Urgentni zdravnik mora zato pri bolniku s tipično klinično sliko pomisliti tudi na feokromocitom.