Swiss Antibodies and the US NIH will fight Ancient Viruses that cause ALS

Geneuro desarrollará anticuerpos terapéuticos para la ELA que serán probados en modelos de enfermedad en los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.

Genes latentes de una infección ancestral pueden despertar la ELA ?

Estudio encuentra que Retrovirus humano Durmiente (HERV-K) se activa en

el cerebro de algunos pacientes con ELA                

Un virus durmiendo profundamente en nuestro ADN durante millones de años podría estar llegando de nuevo a la vida en una forma de ELA, matando a las células nerviosas y causando sus síntomas fatales.         

• Genes virales latentes pueden despertar para causar ELA
• Do Sleeper Viruses Awaken in ALS?                
• A possible link between virus genes and ALS - YouTube

• Reactivación viral puede causar ELA

• Virus antiguo puede causar la enfermedad paralizante ELA
• ELA provocada por ADN basura de virus fósiles (HERVs)
• Ensayo Clínico        _Supresión de HERV-K Usando Terapia Antirretroviral en Voluntarios con ELA
• Retrovirus endógenos: virus “fosilizados” en  nuestro genoma        PDF
• Reactivación de genes virales antiguos del genoma humano en algunos tipos de ELA

El HERV-K daña a las neuronas motoras cuando se activa. — Dr.Avi Nath

En contadas ocasiones, pacientes de SIDA, infectados con el VIH, desarrollan síntomas parecidos a la ELA

Los ratones transgénicos que expresan el gen HERV-K env sufrieron neurodegeneración

y síntomas motores característicos de la ELA.

En el nuevo estudio, unos científicos estudiaron cerebros humanos y de ratones, constatando que ciertos genes para un virus heredado y aparentemente inactivo podrían estar relacionados con la ELA

La Reactivación de un retrovirus latente presente en toda la gente causa la ELA

El estudio plantea la posibilidad de que la terapia antirretroviral, utilizado para los retrovirus tales como el VIH, podría ser útil en el tratamiento de ELA "esporádica", o sea ELA no heredada.

Los investigadores encontraron que la totalidad del genoma del virus, llamada HERV-K, se activó de manera anormal en el cerebro de pacientes con ELA fallecidos, incluyendo una proteína de la envoltura hecha por el virus.

Los experimentos en ratones encontraron que la producción de la proteína de la envoltura condujo a la degeneración neural, específicamente de la corteza motora y motoras neuronas del cerebro en la médula espinal. ALS se caracteriza por pérdida de neuronas motoras.

Una pieza de análisis que acompaña dijo que el estudio hizo un caso fuerte, aunque no era concluyentes.

¿Es la activación de HERV-K una causa o una consecuencia de la degeneración de las neuronas motoras En este contexto, el aspecto más convincente de su trabajo ratón transgénico es el hallazgo de que elevada expresión de la proteína env HERV-K es directamente patógeno para las neuronas motoras ", dijo el análisis.

"Aunque esto no define necesariamente causalidad primaria, estos datos ponen de relieve sin duda que la activación de HERV-K y proteínas virales tales como env puede acelerar la patología de la neurona motora."

Además apunta a una posible terapia, el estudio pone de manifiesto la capacidad de estos retrovirus, llamados retrovirus endógenos humanos, o HERVs, revivir, incluso después de millones de años de enganchar un paseo en el genoma humano.

Los retrovirus tienen la capacidad de incorporar su genoma en el genoma del huésped. El VIH es un ejemplo famoso. Secuencias de ADN reconocibles como viral también se encuentran en los genomas de todas las personas, pero que normalmente no hacen nada. Estos HERVs se estima que representan alrededor del 8 por ciento del genoma humano.

Estudios comparativos con secuencias similares en primates y otros animales indica que fueron causadas por la infección en un ancestro común en diferentes tiempos en el pasado. Secuencias HERV mayores a menudo han incurrido mutaciones que los hacen no funcional.

Pero HERV-K conserva su capacidad de salir de su letargo, la producción de proteínas y la configuración de las partículas del virus. Esto es conocido por tener lugar en ciertas enfermedades como el melanoma y la infección por VIH. También es el HERV más recientemente adquiridos, con personas infectadas en varias ocasiones y los chimpancés antes y después de las especies divergieron.

Y HERV-K en realidad puede realizar una función útil, de acuerdo con un estudio publicado en la revista Nature a principios de este año. El estudio, dirigido por científicos de la Universidad de Stanford, encontró evidencia de que HERV-K se activa en embriones humanos. Una de las proteínas virales, llamado Rec, se encontró que inhibe la infección por otros virus cuando se produce en células madre humanas pluripotentes.

"Por otra parte, Rec une directamente un subconjunto de los ARN celulares y modula su ocupación ribosoma, lo que indica que las interacciones complejas entre las proteínas retrovirales y factores del huésped pueden afinar los caminos del desarrollo humano temprano,"

Esa interacción se extiende con el embarazo en sí, según una investigación que incluye un estudio de 2012 en la revista Current Biology. El estudio señaló que los retrovirus tienen una afinidad por la placenta, a menudo se expresa allí.

"La expresión placentaria, probablemente evolucionó para facilitar la transmisión retroviral de madre a hijo y de los hijos a la madre," el estudio Current Biology declaró. "En el proceso, la placenta se convirtió en un sitio donde los genes retrovirales fueron" domesticados "para servir funciones adaptativas en el huésped, incluyendo la manipulación de la fisiología materna para el beneficio del feto."

Ancient Virus May Cause Crippling Disease ALS, Study Finds

Virus antiguo puede causar la enfermedad paralizante ELA

Un virus durmiendo profundamente en nuestro ADN durante millones de años puede venir de nuevo a la vida en una forma de ELA, matando a los nervios células y causando sus síntomas fatales.

Y el descubrimiento sólo podría conducir a un tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad incurable que afecta a entre 12.000 y 20.000 estadounidenses, dependiendo de a quién se le pregunte.

El virus se llama HERV-K, y se incorpora en sí - de forma permanente - en el genoma humano hace entre 2 y 5 millones de años.

Es un retrovirus endógeno humano - un ejemplo de la ingeniería genética propia de la naturaleza.

Los Retrovirus - como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que causa el SIDA - inyectan su propio material genético en las células. A veces, se quedan allí para siempre. "

Dr. Avindra Nath...me topé con un paciente que tenía una infección con VIH y que también desarrolló síntomas de ELA.

Una vez que tratamos ese paciente por la infección de VIH la ELA mejoró.

 Debido a que son parte del ADN, que se transmiten de generación en generación en la misma forma que los genes para el color o la altura de los ojos.

Los expertos estiman que estos virus representan hasta un 8 por ciento del genoma humano. Por lo general, sólo se sientan ahí sin hacer nada. Pero algunos han sido culpado por causar algunos tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple.         

HERV-K es sospechoso de jugar un papel en el desarrollo del cáncer de mama, por ejemplo. Dr. Avindra Nath, originalmente un investigador del SIDA, sabía que algunos pacientes con VIH tienen un síndrome que se asemeja a la ELA - que paraliza progresivamente y matar a los pacientes como a sus células nerviosas mueren.         

"Cuando se les trata con medicamentos contra el VIH, empiecen a mejorar," Nath, ahora en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, dijo a NBC News. Él sintió curiosidad cuando se enteró de que algunos pacientes con ELA mostraron evidencia de actividad de retrovirus en la sangre.

El equipo de Nath examinó pacientes con ELA y encontró que en algunos, HERV-K fue elevado. Más pruebas mostraron que el virus había llegado a la vida en estos pacientes. "El virus se expresó en neuronas corticales y espinales de los pacientes con ELA, pero no en las neuronas de los individuos sanos de control", escribieron en su informe. Ellos pusieron genes del virus en ratones, y los ratones desarrollaron una enfermedad parecida a la ELA. No está claro lo que está activando el virus. Productos químicos como el formaldehído puede aumentar el riesgo de ELA y tú también trauma físico. "" Hay algunas personas que piensan que es como se produce la evolución de hecho -. A través del proceso de estas infecciones virales repetidas "

" Su siguiente paso es reclutar a los pacientes con ELA que también tienen actividad HERV-K y darles medicamentos contra el VIH para ver si puede reducir el HERV-K. No está claro qué diferencia que podría hacer, pero sería un primer paso y que podría ser posible diseñar fármacos que se dirigen específicamente HERV-K, dijo Nath.

Lo que no es probable que sea posible es la eliminación de HERV-K del genoma. Ha estado allí desde antes que los humanos fueran humanos y no hay, de hecho, muchos de ellos allí. "Puede haber 90 copias de la cosa en el genoma humano", dijo Nath. La mayoría de las copias son tan mutados que no funcionan, pero el virus se ha encontrado en tumores y en algunas personas con esquizofrenia.

Ningún virus vivos de hoy se parece a ella, pero parece haber sido comunes millones de años atrás, tal vez algo así como el VIH o el herpes hoy. "Sólo la activación del virus por sí sola puede no significar mucho," dijo Nath. Y podría tener efectos positivos, también.

"Hay algunas personas que piensan que es como se produce en realidad la evolución - a través del proceso de estas infecciones virales repetidas", dijo Nath. "Se meten en el genoma humano y luego una vez que llegan a la línea germinal, luego la siguiente descendencia tiene el ADN", añadió. "Entonces ellos parecen saltar alrededor. Cortaron y empalme a sí mismos." Los virus en realidad se mueven de un lugar a otro dentro del código genético. "Ellos realmente pueden cambiar el genoma". Nath también señala que estos hallazgos demuestran los beneficios de trabajar a través de las fronteras de la investigación específica de la enfermedad.

Él estaba trabajando en los efectos neurológicos del VIH y no estaba pensando en la ELA en un primer momento. "Tomar dinero de una sola enfermedad y poner la directa hacia otra no ayuda a nadie", dijo. "Nosotros deberíamos financiar la mejor ciencia.

¿Genes víricos como causa de la esclerosis lateral amiotrófica?

La ELA es una dolencia degenerativa neuromuscular que destruye las neuronas encargadas de controlar los movimientos de los músculos. No habiendo todavía una cura para ella, la enfermedad mata a la mayoría de pacientes entre tres y cinco años después de que aparezcan los primeros síntomas.

Es una enfermedad más común de lo que podría parecer: solo en Estados Unidos unos 5.600 nuevos casos se diagnostican cada año.

Durante generaciones, los humanos nos hemos estado transmitiendo restos genéticos provenientes de genes retrovirales endógenos (HERVs, por sus siglas en inglés) de infecciones que pudieron aquejar a nuestros antepasados hace millones de años. Aunque casi el 8 por ciento del genoma humano normal está compuesto por estos genes, se conoce muy poco sobre su papel en la salud y la enfermedad.

El equipo del Dr. Avindra Nath, del Instituto Nacional estadounidense de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), uno de los Institutos Nacionales estadounidenses de Salud (NIH), ha descubierto que la reactivación de genes víricos antiguos de esa clase incrustados en el genoma humano podría ser la causa de la destrucción de neuronas en algunas de las modalidades de la esclerosis lateral amiotrófica. Los resultados sugieren una conexión entre estos casos de la enfermedad y los genes HERV.

Los resultados de la investigación también plantean la cuestión de si algunos fármacos antirretrovirales, similares a aquellos usados para refrenar al VIH (culpable del SIDA), podrían ayudar a algunos pacientes de esclerosis lateral amiotrófica.

En contadas ocasiones, pacientes de SIDA, infectados con el VIH, desarrollan síntomas parecidos a la esclerosis lateral amiotrófica. En muchos de estos pacientes, los síntomas pueden ser suprimidos mediante un tratamiento con fármacos antirretrovirales. Estudios anteriores encontraron transcriptasa inversa, una proteína codificada por genes retrovirales, en la sangre de algunos pacientes de esclerosis lateral amiotrófica, pero su papel en esta dolencia es desconocido.

Estas observaciones impulsaron al Dr. Nath y sus colaboradores a explorar la posible relación entre los retrovirus y la ELA. Inesperadamente, han encontrado que ciertos retrovirus endógenos, o heredados, podrían estar implicados en la esclerosis lateral amiotrófica; las neuronas motoras podrían ser susceptibles a la activación de estos genes en dicha enfermedad.

El Despertar de antiguos virus puede desencadenar la enfermedad de la neurona motora

La reactivación de un antiguo virus incrustado en el ser humano genoma puede provocar la aparición de la enfermedad de la neurona motora (también conocida como esclerosis lateral amiotrófica o ELA).

Los investigadores han encontrado que los pacientes con ELA sin antecedentes familiares de la enfermedad tenían niveles más altos de la antigua retroviral gen HERV-K env que los pacientes con otras enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer.

Human Retrovirus endógenos (HERV) son virus que ellos integrados en cromosomas humanos  durante las infecciones repetidas durante varios millones de años de evolución humana. Ellos constituyen alrededor del ocho por ciento de los recursos humanos de ADN, pero la mayoría han acumulado mutaciones que hacen inactivos. Ocasionalmente, sin embargo, pueden reactivarse y causar la enfermedad.

En 2006, neurovirólogo Dr. Avindra Nath, vio a un hombre joven que tenía el VIH y ALS - una enfermedad degenerativa que afecta a las neuronas responsables de hablar, caminar y tragar, entre otros de motor funciones. Cuando el paciente comenzó a tomar medicamentos antirretrovirales para tratar el VIH, sus síntomas de ELA mejoraron.

A raíz de este hallazgo intrigante, el Dr. Nath advirtió que la actividad de la transcriptasa inversa (un signo de infección por retrovirus) podría ser visto en pacientes con ELA. 'Pensé, si usted tiene la actividad de la transcriptasa inversa y no puede encontrar un retrovirus exógeno, tal vez hay un retrovirus endógeno ", dijo Nath.

Dr. Nath y su equipo insertados ya sea de todo el genoma HERV-K, o simplemente el env gen, en neuronas humanas en placas de Petri.Una vez que el virus (o proteína viral) habían integrado en el genoma de la neurona y se activa, se mató a un número significativo de neuronas.

Los investigadores también manipulados genéticamente ratones para expresar el virus en sus neuronas. Los ratones mostraron empeoramiento progresivo problemas con el equilibrio y caminar antes de morir prematuramente. Análisis de sus neuronas después de que murieron reveló cambios estructurales asociados con la degeneración.

Los resultados, sugieren que la reactivación del retrovirus endógeno HERV-K puede desencadenar la ELA en pacientes con la forma esporádica (no hereditaria) de la enfermedad.

Dr Nath lanza ahora un estudio clínico para ver si ALS pueden ser tratados con fármacos antirretrovirales, tales como los utilizados en el tratamiento del VIH. "No hemos demostrado que el virus causa la ELA; hemos demostrado que el producto antiviral virus puede jugar un papel en la fisiopatología de la ELA, 'Nath dijo el científico. 'Incluso si usted no sabe la causa, si se puede encontrar una molécula clave en la ruta, se puede bloquear y afectar el curso de la enfermedad ", dijo. "Creemos que tenemos una molécula clave.

Un virus que hace mucho tiempo empalmado en el genoma humano puede desempeñar un papel en la ELA,. Esa es la controvertida conclusión de un nuevo estudio, que encuentra niveles de retrovirus endógeno humano K (HERV-K) elevada en los cerebros de 11 personas que murieron de la enfermedad.

Esto sin duda es un trabajo interesante y provocativa", dice Raymond Roos, neurólogo de la Universidad de Chicago que trata y estudia la ELA, pero que no participó en el hallazgo. Aún así, incluso los científicos detrás de la cautela de trabajo que se necesita más investigación para confirmar el vínculo."Soy muy cuidadoso en decir que el HERV-K no causa la enfermedad, pero puede jugar un papel en la fisiopatología", dice el líder del estudio Avindra Nath. "La maldita cosa está en los cromosomas, para empezar. Va a ser muy difícil de probar la causalidad ".

Fue otro retrovirus, el VIH, que llevó a sospechar Nath primero una conexión entre los virus y ELA. En 2006, él estaba ayudando a un paciente a controlar su infección por el VIH con medicamentos antirretrovirales cuando se dio cuenta de que la ELA del hombre también ha mejorado.

"Eso me intrigó, y miré en la literatura ELA y vio que la gente había informado de que pudieran ver la transcriptasa inversa en la sangre." Transcriptasa, una enzima que convierte el ARN a ADN, es una característica de los retrovirus, que lo utilizan para insertar inversa copias de sus genes en los cromosomas de sus anfitriones.

Ningún estudio había encontrado nunca convincentemente un retrovirus en pacientes con ELA. Pero los investigadores sólo habían buscado virus que vinieron de fuera del cuerpo.Alrededor del 8% del genoma humano está formado por los retrovirus "endógenos" como HERV-K, que presumiblemente son restos de antiguos virus. Estos retrovirus inicialmente infectadas un óvulo o el espermatozoide humano y se atrincheraron en los cromosomas, lo que les permite propagarse de una generación a la siguiente. Las mutaciones en última instancia desactivarán el ADN retroviral incorporado.

En 2011, Nath y sus colaboradores informaron que habían encontrado mayores niveles de expresión por un HERV-K de genes en los cerebros de autopsias de personas que murieron a causa de la ELA. Su nuevo estudio, se basa en el trabajo anterior con el análisis de más cerebro y evidencia de apoyo del tubo y el ratón prueba experimentos.

En aproximadamente el 10% de las personas con ELA, alguien más en la familia tiene la enfermedad, lo que sugiere que se originó a partir de un gen aberrante heredada. Nath y sus colegas se centraron en cambio en lo que se conoce como la ELA esporádica: casos en los que las personas no tienen antecedentes familiares de la enfermedad. El fortalecimiento de su estudio de 2011, el equipo encontró niveles elevados de tres diferentes HERV-K genes en los cerebros de ELA autopsia. Los investigadores no aislar el virus en sí, que señala Nath es logísticamente difícil porque requeriría el análisis de cerebros "frescos" poco después de la muerte.

Los investigadores mostraron aún más en los experimentos de tubo de ensayo que la adición de HERV-K genes de cultivos de neuronas dado lugar a una significativa mortandad de las células. Usando una técnica conocida como electroporación para insertar un HERV-Kgen en los cerebros de embriones de ratones, los investigadores mostraron daño neuronal similar. Luego, los investigadores diseñaron ratones para expresar que HERV-K gen en todas sus neuronas. Una vez más, el gen llevado a caos neuronal, y los animales tenían problemas musculares similares a lo que se ve en pacientes con ELA.

Algunos retrovirólogos advierten que la evidencia sigue siendo delgada que este virus endógeno causa la ELA. John Coffin, que estudia HERV-K en la Universidad Tufts en Boston, señala que los altos niveles de expresión de genes de este retrovirus se han encontrado en muchas condiciones, incluyendo cáncer de mama, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y el melanoma, pero ninguno se ha demostrado de manera concluyente que causa de ello. "Hay un montón de papeles como éste", dice. "Regulación al alza de este grupo de virus endógenos es un hallazgo muy común".

Coffin dice "grupo", porque hay cerca de 90 diferentes HERV-K, y esa es otra de las preocupaciones que tiene sobre el trabajo de laboratorio Nath: El estudio no muestra que todos los pacientes con ELA tuvieron la misma versión del virus en sus cerebros. "Estoy perfectamente dispuesto a aceptar que hay toxicidad, pero nunca estoy del todo seguro de qué hacer con este tipo de experimentos", dice Coffin.

Señala que en 1970 y 1980, por lo que muchos investigadores erróneamente afirmaron que los virus-los humanos exógenos los que se mueven entre las personas o, tumores comúnmente, los seres humanos y los animales causaron-que se conoció como "virus de rumores."

"Hay una buena cantidad de virología rumor alrededor de retrovirus endógenos que causa la enfermedad ".

Incluso Nath subraya que él quiere otros laboratorios para confirmar los hallazgos de su equipo. "He trabajado con el VIH desde hace muchos años, y soy consciente de las dificultades, y por eso hemos querido asegurarse de que estábamos muy, muy cuidadoso antes de que nos limitamos nuestros cuellos fuera", dice Nath. "Nos tomó 10 años para producir este trabajo."

Nath lanza ahora un estudio clínico que evaluará el impacto del tratamiento de los pacientes con ELA que tienen altos niveles de HERV-K genes expresados ​​en la sangre con una combinación de cuatro medicamentos antirretrovirales utilizados para tratar la infección del VIH.

El estudio de fase I valorará fundamentalmente si el tratamiento durante 24 semanas puede disminuir HERV-K de la expresión génica a niveles indetectables, pero Nath también controlará la progresión de la enfermedad. Ya sea que los medicamentos contra el VIH incluso tener un impacto en HERV-K no está claro. Los medicamentos se dirigen a los de la transcriptasa y la proteasa enzimas inversa, que ambos virus dependen, pero existen diferencias entre las versiones HERV-K y el VIH.

Coffin, quien advierte que los antirretrovirales tienen toxicidades, dice el estudio clínico es una locura. "La razón de que no existe", dice.

Nath responde que hay cerca de 40 casos descritos en la literatura de pacientes con ELA que toman antirretrovirales, pero es difícil dar sentido a estos informes, alrededor de la mitad de los cuales reclamaban mejoras. "Nunca nadie ha hecho un estudio sistemático", dice.

Por otra parte, Nath permite que una mayor expresión de HERV-K genes en pacientes con ELA puede ser simplemente el resultado de algo más que está causando el daño real. "Las razones de escepticismos son muy válidas", dice Nath. "Podríamos estar equivocado también."

Retrovirus endógenos: virus “fosilizados” en  nuestro genoma

La “resurrección” de virus fósiles
La caracterización de los ERVs ofrece una oportunidad única de llevar a cabo estudios funcionales sobre virus ya extinguidos y sobre otros
aspectos de la co-evolución entre los virus y sus huéspedes. Por eso, varios grupos de investigación han reconstruido en el laboratorio secuencias
completas de ERVs capaces de infectar células. Son versiones infectivas de ERVs similares a los retrovirus antiguos de los que provenían.  

En definitiva, se trata de “resucitar” virus fosilizados en el genoma.
En 2007, un grupo de investigadores reconstruyeron un ERV humano (Lee, 2007). Para ello, emplearon una colección de secuencias de HERVs
ya “muertas” en el genoma humano, para aproximarse a lo que podría ser la secuencia ancestral del retrovirus activo que dio lugar al HERV-K, que
ya hemos dicho que es el último que se integró en nuestro genoma. Sintetizaron el DNA de esta nueva cepa del HERV-K y la emplearon para producir las proteínas virales y el RNA viral, de forma que pudieron reconstituir el ciclo de replicación del HERV-K y generar partículas exógenas infectivas. En definitiva, habían logrado volver “a la vida” el retrovirus original que quedó fosilizado en el genoma y dio lugar al HERV-K.

Este trabajo sugiere que el retrovirus original HERV-K se extinguió en parte por la acción de las defensas del huésped, que indujeron mutaciones en el DNA del provirus.
Algo parecido se ha realizado también con otros tipos de ERVs en otras especies animales, como son el lentivirus endógeno tipo K de conejos (RELIK, Rabbit Endogenous LentIvirus type K) y el virus de inmunodeficiencia de prosimios en lemures (PSIV, ProSimianImmunodeficiency Virus), que se incorporaron a sus respetivos genomas hace unos 12 millones de años. Empleando determinadas secuencias de DNA, han producido quimeras de ERVs capaces de infectar células y han producido estructuras de la cápside muy similares a las cápsides de los retrovirus modernos (Goldstone, 2010).
Este tipo de trabajos en los que se generan en el laboratorio partículas de ERVs infecciosas sugieren la posibilidad de que las células podrían llegar a hacer lo mismo por fenómenos de recombinación genómica. No se puede descartar, por tanto, que algunos retrovirus exógenos actuales hayan podido surgir por fenómenos de mutación y recombinación de ERVs