R E P O R T  S U I  G U A R I T I

ABSTRACT

I guariti dalla malattia Covid19 acquisiscono una persistente e robusta immunità naturale che in caso di re-infezione consente un decorso lieve, o comunque non grave e con una bassa carica virale.

Le evidenze scientifiche dimostrano che nei guariti è rilevabile una immunità cellulare di memoria persistente, sicuramente rilevabile a distanza di anni. L’immunità acquisita con l’infezione da Sars-Cov-2 permane stabilmente nel tempo (e ciò è confermato dai bassissimi tassi di reinfezioni che scendono fino allo 0,01% e si azzerano totalmente nei minori). Il soggetto guarito, quindi, potrebbe anche contrarre nuovamente l’infezione ma il suo sistema immunitario è già pronto a combattere rapidamente contro il virus e ad annientarlo.

Per i guariti il rilevamento dei titoli anticorpali non è assolutamente esaustivo dell’immunità poiché i livelli di anticorpi neutralizzanti circolanti cominciano fisiologicamente a degradare già dopo il ventesimo giorno dall’infezione e nel contempo si assiste ad un aumento dei livelli di cellule B e T di memoria in grado di evocare risposte specifiche non solo nei confronti della proteina S, ma anche di altre proteine strutturali virali. Contrariamente agli anticorpi, le cellule B e T di memoria permangono stabilmente e, oltre a provvedere ad eliminazione diretta delle cellule infettate dal virus, sono in grado di provocare ex-novo boost anticorpali dopo ogni riesposizione e addirittura sempre più efficaci nel riconoscimento del virus anche nelle sue varianti.

I clinical trials condotti dalle aziende farmaceutiche produttrici dei vaccini, non contemplavano specifiche somministrazioni di dosi adiuvanti ai guariti: non esistono a tutt’oggi dati sperimentali validati in merito e non si possono escludere effetti avversi diretti o indiretti, immediati o a medio e lungo termine né è dimostrato un reale incremento di efficacia contro l’infezione. E’ quindi impossibile un’obiettiva valutazione del rapporto rischio/beneficio nella vaccinazione dei soggetti guariti.

Recenti evidenze dimostrano che una precedente infezione da Sars-Cov-2 risulta essere associata a un significativo aumento del rischio di qualsiasi effetto collaterale della vaccinazione.

In conclusione, il soggetto guarito, sottoposto a vaccinazione, a fronte di un beneficio pressoché nullo (un recentissimo studio svedese, indica come beneficio aggiuntivo minimo in valore assoluto, un caso di reinfezione in meno ogni 767 cicli primari - a due dosi - somministrati), affronta unicamente i rischi derivanti da potenziali effetti avversi anche correlati al suo stato che sono maggiori del 56% rispetto ai soggetti senza precedente storia di infezione.

Tale aspetto ha rilevanza sia sotto un evidente motivazione di tutela della salute pubblica, sia per le conseguenze penali e civili derivanti da danni subiti o subendi.

Auspichiamo che le Autorità Sanitarie e quelle Governative vogliano finalmente prendere atto delle evidenze scientifiche e attuare scelte razionali di sanità pubblica nei confronti degli Italiani guariti da Covid19, così da riconoscere a chi ha contratto e superato la malattia Covid-19 lo “status” di guarito e immune, con tutte le implicazioni consequenziali.

Le conoscenze mediche dell’ultimo secolo e l’ampiezza della bibliografia che si allega, evidenziano come nei soggetti guariti sia rilevabile una immunità cellulare di memoria permanente, che, in caso di riesposizione, è in grado di provocare una nuova e più ampia risposta immunitaria, pertanto, non si comprende sulla base di quale assunto medico-scientifico si possa prevedere un “richiamo vaccinale” per i soggetti guariti.

Sulla base di questo principio, non trova precedenti nella medicina l’obbligatorietà vaccinale per il Guarito così come la tempistica sempre più stringente del richiamo vaccinale che non è suffragata da alcun razionale scientifico e viene smentita dalle evidenze emerse dai numerosissimi studi sull’immunità naturale pubblicati anche nell’ultimo anno, che hanno rilevato risultati che orienterebbero a criteri assolutamente di senso contrario rispetto alle scelte operate per i Guariti.  

È stato evidenziato, infatti, che le risposte dei linfociti T, misurate come rilascio di citochine, e i livelli di cellule CD4+T di memoria centrale specifiche per SARS-CoV-2, indicative del compartimento dei linfociti T di memoria di lunga durata, sono indotte in modo comparabile sia dopo l'infezione e la vaccinazione (Dennehy K M et al., 2021).

Inoltre, anche con riferimento al Sars-CoV-2, ai primi studi che dimostravano (Wajnberg et al. 2020) come l’immunità umorale permanesse per almeno i cinque mesi successivi all’infezione, si sono susseguite nell’ultimo anno evidenze scientifiche che dimostrano come l’immunità naturale umorale, derivante dall’aver contratto l’infezione, perduri per almeno 20 mesi (Alejo et al., 2022; Yang et al., 2022) e che nei guariti è rilevabile una immunità cellulare di memoria permanente (Cfr. Wang et al., 2021; Ng et al., 2016).

Fondamentale sottolineare come l'infezione da betacoronavirus induca un'immunità multispecifica e di lunga durata dei linfociti T contro la proteina N strutturale del nucleocapside (Le Bert et al., 2020).

In base alle analogie osservate con altri coronavirus umani e animali (dalla cui infezione è derivata una immunità eccezionalmente duratura e sicuramente rilevabile fino a 17 anni (Ng et al., 2016; Le Bert et al., 2020; Kojima et al., 2021), si può ragionevolmente affermare che l’immunità acquisita con l’infezione da Sars-Cov-2 permanga stabilmente nel tempo (e ciò è confermato dai bassissimi tassi di reinfezioni - Kojima et al., 2021).

È altresì necessario sottolineare come per i guariti il rilevamento dei titoli anticorpali non sia assolutamente esaustivo dell’immunità (Dan et al., 2021;  Bertoletti et al., 2021) poiché, come ampiamente dimostrato (Bilich et al., 2021; Cox et al., 2020);  Cohen et al., 2021), i livelli di anticorpi neutralizzanti circolanti cominciano fisiologicamente a degradare nel tempo (effetto hooke) ma in maniera inversamente proporzionale all’aumento dei livelli delle cellule B e T e di memoria (Gaebler et al., 2021; Sekine et al., 2020). Quest’ultime sono in grado di evocare risposte specifiche nei confronti di altre proteine strutturali virali (P. Moss, 2022; Zuo et al., 2021), precisamente E – M – N, e non solo contro la stringa della proteina S.

Contrariamente agli anticorpi che hanno una emivita di molti mesi, le cellule B e T di memoria permangono stabilmente e, oltre a provvedere ad eliminazione diretta delle cellule infettate, sono in grado di elicitare ex-novo boost anticorpali dopo ogni re-challenge (reinfezione), addirittura sempre più efficaci (Winclmeier et al., 2021; Tong et al., 2021; Wang et al., 2021) nel riconoscimento del virus, anche nelle sue varianti (come dimostrato, tra gli altri, da due studi italiani: uno realizzato dal Prof. Lavezzo sulla popolazione di Vo’ e uno studio di coorte retrospettivo realizzato da UNIFE - Manzoli et al., 2021), aiutando quindi a prevenire la malattia e interrompendo l’infezione subclinica (Bertoletti et al., 2021; Sterlin et al., 2020; Roltgen et al. 2022; Abu-Raddad et al., 2022).

A tal proposito, è stato dimostrato infatti che bassi titoli anticorpali sono sufficienti per la protezione contro SARS-CoV-2 nel macaco rhesus (il modello animale che meglio mima l’uomo nello studio dell’immunità alla COVID-19) e che le risposte immunitarie cellulari contribuiscono alla protezione se le risposte anticorpali non sono ottimali (McMahan et al., 2020). A conferma, un recente studio condotto in Bangladesh mostra come gli individui naturalmente infettati e guariti hanno meno probabilità di reinfettarsi con SARS-CoV-2 rispetto agli individui vaccinati (Rahman et al., 2022).

Anche il Report CDC datato 19 gennaio 2022, rispetto al precedente del 5 novembre 2021, sottolinea invero che, dopo che la VOC Delta è diventata predominante, la protezione acquisita dall’infezione è risultata essere maggiore rispetto a quella derivata dalla vaccinazione.

Il Report ha acquisito i dati di due Stati che rappresentano il 18% della popolazione USA (California e Stato di New York), evidenziando che non esiste differenza sostanziale tra i guariti, vaccinati o non vaccinati, rispetto ai non vaccinati e vaccinati con ciclo primario, riguardo a miglior esito per infezioni, ricoveri, malattia grave e morte e dimostrando anche che, mentre l’immunità indotta da vaccino è tempo-dipendente e necessita di successivi richiami, quella naturale, al contrario, grazie alle cellule di memoria, evolve con il tempo (Cho et al. 2021) attraverso un processo di revisione dinamica che rende la risposta immunitaria sempre più efficace nel riconoscimento del virus.

Lo stesso Istituto Superiore di Sanità nel bollettino epidemiologico del 9 febbraio 2022, periodo a predominanza Omicron, ha individuato nei guariti non vaccinati un tasso di reinfezione molto basso: pari allo 0,9% del totale di infezioni nel periodo considerato; è da notare, altresì come in soggetti vaccinati con ciclo primario e booster si siano comunque registrati (cfr. tabella 4 del bollettino) casi di doppio fallimento vaccinale, cioè una ulteriore infezione rivoluzionaria (definizione per l’infezione contratta dopo vaccinazione). Purtroppo, nei report successivi, così come nell’ultimo report del 22 aprile 2022, (incomprensibilmente) il dato numerico delle reinfezioni viene nascosto dal ricorso a un modello statistico probabilistico complesso (modello lineare generalizzato ad effetti casuali con distribuzione di Binomiale Negativa) che non consente più il raffronto (in mancanza di informazioni di riferimento che non vengono fornite) e, di conseguenza, una valutazione comparabile delle informazioni.

È comunque verosimile che, mantenendosi il dato totale delle reinfezioni in linea con il trend precedente (intorno al 3%), lo sia anche quello relativo alle reinfezioni dei non vaccinati che, vale la pena sottolineare, conferma comunque l’amplissima maggiore percentuale di efficacia dell’immunità naturale rispetto a quella ibrida.

Nonostante il lieve rialzo rilevato nelle ultime settimane, il trend medio di reinfezioni al 3%, mai sostanzialmente variato nelle rilevazioni effettuate nel tempo dall’ISS (e calcolato ricomprendendo tra le reinfezioni anche le doppie infezioni rivoluzionarie nei vaccinati), comprova in maniera inequivocabile l’efficienza e l’efficacia dell’immunità naturale (come anche evidenziato nella recentissima revisione di Pilz et al., 2022). 

Inoltre, da quanto si apprende dalla recente ricerca della Fondazione Veronesi, che fa riferimento ai documenti ufficiali ISS e Imperial College in collaborazione con WHO, MRC, Jamel Institute e che conferma quanto già documentato in epoca pre-Omicron (Abu-Raddad et al., 2021), e il più recente studio di Medic et al., 2022, lo stato delle seconde infezioni (evento comunque raro) risulta asintomatico o comunque non più grave rispetto alla prima infezione! È stato inoltre evidenziato che, rispetto alle infezioni primarie da SARS-CoV-2, le reinfezioni sono associate a una carica virale significativamente più bassa, come rilevato dal valore della soglia del ciclo RT-qPCR (Ct), meno infettive e, quindi, associate a una trasmissione ridotta (Abu-Raddad et al., 2022).

Proprio in riferimento alla VOC Omicron, nonostante alcuni studi recentemente pubblicati (che presentano, comunque, alcuni limiti metodologici e che hanno preso in esame unicamente la risposta umorale) abbiano evidenziato una diminuzione della protezione sia nei soggetti guariti che nei vaccinati per questa nuova variante rispetto alle precedenti, essi hanno tuttavia confermato che la risposta risultava essere superiore alla c.d. linea di base (Li Zhang et al., 2021) e, quindi, efficace nel contrastare l’infezione (Altarawneh et al., 2022).

Un altro recente studio (Keeton et al., 2022) ha esaminato anche una coorte di pazienti guariti non vaccinati, non rilevando differenze nei profili polifunzionali delle cellule T nei confronti della Spike di Omicron, il cui riconoscimento appariva comunque ampiamente preservato e comparabile a quello della Spike ancestrale e di altre VOC con un numero inferiore di mutazioni.

Inoltre, è stata confermata l’efficienza dell’azione delle cellule B e T di memoria (Gao et al., 2022) rinsaldando il principio che la risposta immunitaria di chi ha già contratto l’infezione sia equivalente (Shrestha et al., 2022), se non addirittura superiore a quella dei soggetti vaccinati (Andrews et al., 2022; Gazit et al., 2022) e certamente di più lunga durata rispetto alla immunizzazione artificiale, la quale oltretutto non conferisce immunità mucosale - Azzi et al., 2021; Reddy et al., 2021), avvalorando ancora una volta la validità dell’immunità naturale, anche nei confronti di questa nuova variante.

A ogni modo, come anche affermato dal prof. Willem Hanekom, Direttore dell’Africa HealtResearch Institute, anche in Sud Africa, dove la variante Omicron è stata isolata per la prima volta, nonostante la sua maggior infettività, i tassi di reinfezione nei guariti  sono rimasti molto bassi e con indice di letalità tendente allo 0 come, del resto, per tutte le altre VOC del Sars-Cov-2.

La letteratura scientifica e l’esperienza medica indicano che vaccinare un soggetto che ha già conseguito immunità naturale a seguito di infezione rappresenta un rischio maggiore per il soggetto a fronte di alcun beneficio (Shenai et al., 2021). Anche nell’ipotesi che il vaccino non dovesse rivelarsi nocivo per il soggetto guarito, la vaccinazione in questa situazione è comunque contraria ai principi fondamentali dell’etica medica.

Infatti, sotto il profilo medico legale si dovrebbe considerare il semplice fatto giuridico che un decesso o il potenziale sviluppo di una malattia cronica o neoplastica associata a una vaccinazione con questa nuova metodica in un soggetto guarito è diverso per natura e status giuridico da un eventuale decesso in conseguenza di un'infezione accidentale.

Recenti studi hanno dimostrato che in individui con immunità preesistente la somministrazione di ulteriori dosi di vaccino non solo non incrementa la risposta delle cellule T spike-specifiche né di INTERLEUCHINA-2 ma, al contrario, diminuirebbe addirittura la secrezione di INTERFERONE-gamma, e porterebbe a un “esaurimento” e, in alcuni casi, una delezione delle cellule T (Samanovic et al., 2021; Lozano-Ojalvo et al., 2021. Si segnalano anche Fohse et al., 2021, Seneff et al., 2022, preprint).

Va considerato inoltre  il principio dell’immunologia secondo cui l’eccesso di uno stesso antigene porta, nel tempo, a una maggiore affinità del sistema immunitario per quell’antigene specifico ma inevitabilmente a una minore adattabilità alle sue mutazioni (Tsumiyama et al. 2009; Miyazaki et al., 2013; si segnala anche Horndler et al., 2021 preprint).

Anche l’Istituto Superiore di Sanità, come già accennato, sempre nei bollettini epidemiologici (gli ultimi disponibili con i dati disaggregati, come detto sopra, del 2 febbraio e del 9 febbraio 2022), individua nei soggetti guariti vaccinati un tasso di reinfezione (2,06% e 2,04%) alquanto superiore a quello dei guariti non vaccinati (0,83% e 0,91%) e gli stessi valori si ritrovano nei report precedenti!

Un ulteriore aspetto tutt’altro che trascurabile è rappresentato dalla circostanza per cui i clinical trials condotti dalle aziende farmaceutiche produttrici dei vaccini per il Sars-Cov-2 non hanno mai contemplato specifiche somministrazioni di dosi adiuvanti ai guariti (esclusi aprioristicamente dagli stessi) e, quindi, non esistono a tutt’oggi dati sperimentali validati in merito (Luxi et al., 2021 – Samanovic et al., 2021), parimenti con riferimento al richiamo, cd “booster”: i dati sinora pubblicati dalle case produttrici dei sieri e relativi ai trials, evidenziano come la circostanza di aver avuto una precedente storia di infezione fosse criterio essenziale di esclusione dalla sperimentazione (es. Cobovax Study)  e in tal senso si può leggere anche il più importante e recente studio sulle strategie “mix and match”, pubblicato su The Lancet (Munro et al., 2021), di cui sono stati pubblicati i dati di fase 2, per la valutazione della dose “booster”, ove l’aver avuto una precedente storia di infezione da SarsCov2 confermata in laboratorio è criterio di esclusione dallo stesso!

In mancanza di dati sperimentali è quindi impossibile una obiettiva valutazione del rapporto rischio/beneficio nella vaccinazione dei soggetti infettati.

Non si possono, infatti, escludere effetti diretti o indiretti, da spike o da adiuvanti (Jiang et al., 2021; Ndeupen et al., 2021; Pujol et al., 2021; Watad et al., 2019), immediati (persino una severa reazione del sistema immunitario fino all’exitus) o a medio e lungo termine (per eccessiva stimolazione, sbilanciamento pericoloso e a volte irreversibile del sistema Th1/Th2 verso la predominanza di Th2, con conseguente insorgenza di patologie da derivazione immunologica, come riportato in letteratura - cfr. Bibliografia-Sottosezione).

A quanto consta, pertanto, non esiste allo stato alcun dato certo e validato relativamente alla somministrazione del ciclo primario e/o della dose “booster” per i soggetti guariti che possa fornire un’attenta valutazione del profilo rischio/beneficio, né è dimostrato un reale incremento di efficacia contro l’infezione, come anche evidenziato nella più recente revisione di studi (Shenai et al., 2021) e dalla recente pubblicazione su The Lancet (McGonagle, 2022).

E ciò soprattutto alla luce dei dati sugli eventi avversi pubblicati da EudraVigilance.

Come logica conseguenza, nella valutazione dei rischi e benefici associati ad ogni somministrazione di trattamento sanitario e/o farmacologico, emerge chiaramente che il soggetto guarito, a fronte di un beneficio sostanzialmente nullo, si assume solo i rischi derivanti da potenziali effetti avversi della vaccinazione (Mathioudakis et al., 2021, Kojima et al., 2021; Menni et al., 2021; Debes et al., 2021; Raw et al. 2022; Joob et al., 2021; Kings College London COVID Symptom Study, 2021, Tré-Hardy et al., 2021, Buonfrate et al., 2021) allo stato ancora non totalmente conosciuti, soprattutto se si amplia l’arco temporale nel medio e lungo periodo (basti pensare che per i soggetti che hanno già contratto l’infezione la possibilità di sviluppare effetti/reazioni avverse dopo la vaccinazione, aumenta fino al 56% rispetto alla popolazione naive).

Molte di queste reazioni si verificano maggiormente dopo la somministrazione della  prima dose, quando l’incidenza di effetti avversi anche solo di tipo “moderato” (MSS), anche nella popolazione naive, risulta essere tre volte più alto (d'Arminio Monforte et al., 2021). In particolare, su un campione di 3.078 operatori sanitari sottoposti a vaccinazione con prodotto Pfizer, la precedente infezione da SARS-CoV-2/COVID-19 si era verificata in 396 soggetti (12,9%). Un effetto avverso di tipo MSS alla prima dose di vaccino si è verificato nel 5·1% degli operatori senza precedente COVID-19 (percentuale in linea con gli studi di registrazione) e ben nel 14·4% di quelli con precedente COVID-19 (p<0·001).

È stato evidenziato, inoltre, (Mathioudakis et al., 2021) che una precedente infezione da COVID-19 era associata a un aumento del rischio del 56% di gravi effetti collaterali che portavano all'assistenza ospedaliera (OR 1,56 (1,14-2,12)).

Questo primo studio è stato confermato su una casistica più ampia (Menni et al., 2021) che ha dimostrato che gli effetti collaterali sistemici erano più frequenti di 2,9 volte dopo la prima dose di BNT162b2 tra gli individui con una precedente infezione da SARS-CoV-2 rispetto a quelli senza un'infezione pregressa nota.

Più recentemente, uno studio condotto su operatori sanitari (Raw et al. 2022),  ha confermato un aumento di reazioni avverse dopo la prima dose, con una marcata differenza (almeno 4 volte più frequente in coloro che hanno avuto già la malattia) sulle linfoadenopatie di grado severo.

Un altro studio (Debes et al., 2021) ha considerato gli eventi avversi segnalati da 954 operatori sanitari. Sintomi clinicamente significativi sono stati segnalati da 52 dei 954 (5%) dopo la dose 1 e 407 (43%) dopo la dose 2. La precedente esposizione a SARS-CoV-2, documentata da aumento di anticorpi, era associata a un aumento di 4,38 volte (IC 95%, 2,25-8,55) delle probabilità di sintomi clinicamente significativi dopo la dose 1 di vaccini a mRNA.

Le reazioni cardiovascolari sono potenziali effetti avversi della vaccinazione anti-COVID-19 (Angeli et al., 2022; Zappa et al., 2021; Bellavite, 2021), più frequenti in coloro che hanno avuto una pregressa infezione. Un gruppo italiano (Zappa et al., 2021) ha riportato una casistica di 113 soggetti (73% donne, età media 43 ± 11 anni): febbre >38,0 °C, tachicardia o aumento della pressione arteriosa si sono verificati rispettivamente nel 13% e nel 27% dei soggetti dopo la prima e la seconda dose ma i soggetti con infezione documentata da SARS-COV-2 nell'anno precedente hanno mostrato una maggiore frequenza di reazioni sistemiche al vaccino rispetto a quelli senza storia di infezione documentata (38% vs 10%, p = 0,004). Così come è stato evidenziato (Joob et al., 2021) un aumento della viscosità ematica in relazione ai livelli di immunoglobuline gìà presenti, con iperviscosità nei soggetti con pregressa infezione (fino a +81,75 mg/dl).

Come emerso da uno studio pubblicato nell’agosto 2021 (Barda et al., 2021) si è rilevato un rischio quattro volte maggiore di miocardite post-vaccinazione in coloro che erano stati precedentemente infettati da Sars-Cov-2.

A conferma di quanto sopra, si pensi anche al caso di un militare italiano, con pregressa infezione diagnosticata post mortem, deceduto per ADE – antibody dependent enhancement - dopo la vaccinazione anti-covid19, così come appurato dalla Procura della Repubblica di Siracusa).

E’ di questi giorni, peraltro, la notizia che la stessa Pfizer, in un formulario inviato alla  Securities and Exchange Commission statunitense, afferma di poter non essere in grado di dimostrare l’efficacia o la sicurezza sufficienti del vaccino COVID-19 e che Eventi avversi significativi possono verificarsi durante le nostre sperimentazioni cliniche o anche dopo aver ricevuto l’approvazione normativa. Ciò riferendosi ai gruppi oggetto di studio (popolazione ufficialmente “ingenua per Sars-Cov-2”) e, quindi, tantopiù nella popolazione con pregressa infezione.

Secondo uno studio recente (Gazit et al., 2022) nei guariti anche se non sottoposti a successiva vaccinazione, le reinfezioni rimangono rare, così come i ricoveri rilevati, nessuno dei quali a esito letale.

Uno studio prospettico di coorte italiano (Ronchini et al., 2022) conclude dicendo che la probabilità di infezioni dopo vaccinazione è significativamente più bassa rispetto alle reinfezioni (dopo infezione naturale) che comunque “rimangono rare”. Tuttavia, a una attenta lettura dei dati, la differenza tra i casi di infezione nei vaccinati (1,48%) e i casi di reinfezione nei guariti (1,88%) non risulterebbe statisticamente significativa.

Va inoltre rilevato che nello studio le reinfezioni vengono individuate come 2 campioni PCR positivi, intervallati da una PCR negativa, in uno stesso soggetto a distanza superiore a 60 giorni. Ma, sia nelle indicazioni del CDC che secondo la definizione dell’ISS , per quanto riguarda l’episodio di reinfezione, viene previsto un distanziamento di almeno 90 giorni tra la prima e la seconda diagnosi o un sequenziamento che testimoni la presenza di un ceppo virale differente dal precedente, sempre documentato da genotipizzazione. Molti autori (tra cui Hansen et al., 2021) pur utilizzando il limite di 90 giorni, secondo le indicazioni, pongono addirittura dubbi sull'errata classificazione delle reinfezioni, che potrebbe essersi verificata se l'RNA del virus rilevabile persistesse in alcuni pazienti per più di 3 mesi come persistenza virale a bassa carica (Sheehan et al., 2021). Nello studio IEO, non si fa alcun cenno ad esecuzione di sequenziamento, per cui la stima e il controllo nel numero delle reinfezioni rilevate potrebbe essere potenzialmente differente.

Per gli studi (Hall et al., 2022; Goldberg et al., 2021; Zhong et al., 2021) che fonti istituzionali citano a favore della strategia che prevede la somministrazione di dosi di vaccini anche ai  guariti (uno dei quali è ancora in attesa di revisione paritaria) vale sottolineare che tra i principali bias si evidenzia la mancata o insufficiente  esecuzione di test di verifica per pregressa infezione, che ha potenzialmente inficiato l’attribuzione alle rispettive coorti di confronto dei guariti vaccinati o dei vaccinati naive e, conseguentemente, la rilevazione di successiva reinfezione o infezione rivoluzionaria; riguardo alle reinfezioni, non ci sono dati rispetto ai tassi di casi asintomatici e sintomatici. Infine, non essendo le coorti chiuse ma suscettibili di trasferimento da una all’altra a seconda dello stato vaccinale o di infezione, la precisione delle stime relative ai tempi di follow-up potrebbe essere stata compromessa.

Tuttavia, anche questi studi indirettamente confermano che la protezione fornita da una precedente infezione è superiore, per durata ed efficacia, a quella acquisita tramite vaccinazione.

Essi rilevano, infatti, che nel confronto tra guariti vaccinati e vaccinati naive il fattore discriminante, capace di indurre una maggior protezione nei confronti di una successiva infezione da SARS-Cov2, è l’aver contratto precedentemente l’infezione; oltretutto, il confronto dei tassi di reinfezione, misurati in relazione al tempo trascorso dall’infezione primaria, risulta essere simile sia nei guariti che nei guariti vaccinati (il fatto di aver ricevuto una singola dose o due rimaneva assolutamente irrilevante); rispetto alla protezione offerta dalla vaccinazione, che degrada in breve tempo, quella acquisita da una pregressa infezione rimane stabile fino a 15 mesi e probabilmente ciò deriva da una più ampia differenziazione immunitaria fornita delle cellule T, emerse a seguito dell’infezione contro diversi epitopi della Spike, in grado di  migliorare la protezione contro le varianti e di indurre popolazioni di cellule T di memoria di lunga durata: i modelli suggeriscono che tale protezione potrebbe permanere stabilmente fino a 61 mesi; il numero di casi gravi nelle coorti dei guariti è sempre estremamente basso.

Per quanto riguarda, invece, lo studio di coorte retrospettivo da poco pubblicato su The New England Journal of Medicine (Hammerman et al. 2022), citato (oltre al suindicato Hall et al., 2022) da Klein in un recente articolo sempre su NEJM (a sostegno dell’ulteriore beneficio della vaccinazione Covid-19 dopo l'infezione precedente), che avrebbe dovuto valutare i tassi di reinfezione nei pazienti guariti confrontandoli con la coorte di soggetti poi sottoposti a vaccinazione Covid-19, è da rilevare che il più evidente ed impattante bias riguardava la progettazione. Infatti, la popolazione dei guariti da Covid19 della grande organizzazione sanitaria israeliana presa in esame è stata divisa in 2 gruppi, ripartendola in non vaccinati e vaccinati. Tale suddivisione non era definitiva ma dinamica, cioè i partecipanti che venivano sottoposti a vaccinazione permanevano poi nel primo gruppo (non vaccinati) e venivano inclusi nel secondo (vaccinati) solo dopo il 7° giorno dalla somministrazione. Per giustificare tale metodo, gli autori affermano che questo ritardo nell’inclusione alla seconda corte è “in accordo con il tempo riportato per l’efficacia del vaccino, osservato in studi randomizzati e controllati per BNT162b2, rispetto alla 2° e 3° dose”. Poiché la stessa Pfizer negli studi per il Memorandum di revisione per l’Autorizzazione all'uso di emergenza del vaccino ha osservato che proprio entro i primi 7 giorni dalla vaccinazione vi è un incremento del 43% delle infezioni nel gruppo vaccinato, la permanenza di ulteriori 7 giorni nel gruppo non vaccinato dopo somministrazione vaccinale, nello studio di Hammerman, rende assolutamente invalide le conclusioni nel conteggio delle reinfezioni, risultate in numero maggiore nella coorte non vaccinata.

Inoltre, nel documento Pfizer del maggio 2021 per la richiesta prioritaria di revisione, le valutazioni cliniche di laboratorio hanno mostrato una diminuzione transitoria dei linfociti osservata in tutte le età e in tutti i gruppi di dosaggio dopo la dose 1, che si è risolta (proprio)  entro circa 1 settimana.

I vaccini contro l’RNA, prosegue Pfizer, sono noti per indurre l’interferone di tipo 1 e gli interferoni di tipo 1 regolano il ricircolo dei linfociti e sono associati a migrazione transitoria e/o ridistribuzione dei linfociti.

La diminuzione dei linfociti, migrati al di fuori del flusso sanguigno, che si verifica entro la prima settimana, suggerisce una certa disregolazione immunitaria. Ciò potrebbe aumentare il rischio di infezione, compreso il rischio di contrarre SARS-CoV 2. La linfopenia provocata dal vaccino potrebbe, quindi, essere causa di un incremento delle reinfezioni nei primi sette giorni.

Altra fonte di bias, secondo gli stessi autori, risiede nel numero di test PCR significativamente più basso eseguito nella coorte vaccinata rispetto alla coorte non-vaccinata, poiché i vaccinati non venivano sistematicamente sottoposti al test ma solamente in presenza di sintomi rilevanti. Ciò comporterebbe una sovrastima dell’efficacia della vaccinazione nel ridurre le reinfezioni nei guariti.

Un altro limite dello studio, sempre dichiarato dagli stessi autori, è costituito dal fatto che non sono stati valutati né i dati sulla gravità delle infezioni, né sull’ospedalizzazione e morte. Inoltre, è stato anche qui riconfermato che non vi era alcuna differenza tra l’aver ricevuto una o più dosi di vaccino.

Infine, una recentissima pubblicazione su The Lancet (Nordström et al., 2022), confermando i risultati di studi e revisioni i (Shenai et al. 2021; McGonagle, 2022,  e anche Medic et al., 2022; Gazit et al., 2021 preprint) che attestano che non vi è alcun vantaggio statistico nella vaccinazione dei guariti, esponendo i dati di una ricerca su oltre 5 milioni di svedesi, indica come beneficio aggiuntivo minimo in valore assoluto, un caso di reinfezione in meno ogni 767 cicli primari (a due dosi) somministrati, oltre a ribadire che la protezione da infezione naturale protegge efficacemente dall’infezione e dalla malattia grave per almeno 20 mesi. Gli autori concludono auspicando che l’immunità conferita da precedente infezione venga riconosciuta alla stregua di quella vaccinale, considerando anche l’avvento di nuove varianti dominanti sempre meno sensibili ai vaccini. È da notare, infatti, che gli studi precedentemente citati a sostegno dell’immunità ibrida si riferiscono alle fasi pre-Omicron; quindi, oltretutto, a VOC a virulenza maggiore rispetto a Omicron!

 Il legislatore italiano, peraltro, ben riconoscendo la valenza dell’immunità naturale, ha già previsto, in materia di vaccinazioni obbligatorie, che “L'avvenuta immunizzazione a seguito di malattia naturale.... esonera dall'obbligo della relativa vaccinazione” (cfr. art. 1, comma 2, DL 7 giugno 2017, nr. 73, convertito con L. 31 luglio 2017, nr. 119 – G.U. 05/08/2017, nr. 182); quanto sopra richiamato è quindi suscettibile di un’interpretazione analogica ex art. 12 preleggi, a fronte di un vuoto normativo che nel caso di specie non considera espressamente la categoria in esame e di identità in materia, e di ratio legis finalizzata a conseguire l’immunizzazione.

È quanto mai opportuno rimarcare, in merito, l’assunto sopra riportato per cui il presunto apporto immunitario di una vaccinazione successiva a una guarigione, stimato dai seppur opinabili studi che ne riconoscerebbero una valenza, sia comunque trascurabile a fronte, come detto, di un incremento di rischio di effetti avversi del 56% (che avrebbero indiscutibilmente un incremento dopo riattivazione immunitaria a seguito di reinfezione)!

In via incidentale, peraltro, si rileva come l’imporre un farmaco, oltretutto senza capacità immunizzante, e con gravi effetti collaterali e, fino al dicembre 2022 in fase sperimentale, sia in palese violazione dei trattati di Norimberga, Helsinki e Oviedo.

In relazione a quanto sopra, è assolutamente necessario che le Autorità Sanitarie e quelle Governative vogliano prendere atto quanto prima di queste evidenze, così da riconoscere a chi ha contratto e superato la malattia Covid-19 lo “status” di guarito e immune, con tutte le implicazioni consequenziali.

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