Finalizados todos los preparativos, la expedición de Cristóbal Colón salió del puerto de Palos de la Frontera, ubicado en (Huelva), el 3 de agosto de 1492, con las carabelas La Pinta y La Niña, y con la nao Santa María y con una tripulación de unos noventa hombres.
Estuvo en las Islas Canarias hasta el 6 de septiembre, concretamente en La Gomera visitando a Beatriz de Bobadilla y Ossorio, gobernadora de la isla y en Gran Canaria, arreglando el timón de La Pinta y sustituyendo sus velas triangulares originales por unas cuadradas, lo que la convirtió en la carabela más rápida de la flotilla.
Con rumbo hacia el incierto oeste, la expedición no resultó fácil para nadie y durante la misma hubo varios conatos de motines. La noche del 6 al 7 de octubre se produjo un intento de motín en la Santa María que fue sofocado con la ayuda de los Pinzón.Sin embargo entre el 9 de octubre y 10 de octubre el descontento se extendió al resto de la expedición, tomando los capitanes la determinación de que se volverían en el plazo de tres días de no divisar tierra. El 12 de octubre, cuando la tripulación ya estaba inquieta por la larga travesía sin llegar a ninguna parte, el grumete Rodrigo de Triana dio el famoso grito de: «¡tierra a la vista!». Sobre este episodio también existe controversia entre los historiadores,
ya que los reyes habían ofrecido 10000 maravedís al primero que avistara tierra, sin embargo este premio lo recibió Colón quien, según su diario de a bordo, habría visto «lumbre» unas horas antes que Rodrigo de Triana. Llegaron a una isla llamada Guanahani, a la que rebautizó como «San Salvador», en el archipiélago de las Bahamas. Colón creyó cumplir con su ansiada meta de llegar a las Indias de las especias navegando por la mar océano con rumbo oeste. No fue consciente de que había arribado a un continente distinto.
Después del 12 de octubre, Colón recorrió otras islas de las Bahamas hacia el sur hasta llegar a las islas de Cuba y La Española (actual Haití). En las orillas de ésta, el 25 de diciembre de 1492, se hundió la nao capitana, la Santa María. Sus restos fueron usados para construir el Fuerte de La Navidad, el primer poblado español en América.
Las dos carabelas, al mando del almirante, regresaron a España. En el viaje de regreso sufrieron una fuerte tempestad que estuvo a punto de hacer naufragar las embarcaciones. En tan difícil trance, Cristóbal Colón, decidió echar en suerte, la promesa de peregrinar en romería al Monasterio de Santa Clara, como acción de gracias por superar tan difícil situación (Voto colombino). Las naves se separaron, llegando la Pinta en primer lugar a Bayona, el 1 de marzo de 1493 y la Niña hizo lo propio llegando el 4 de marzo a Lisboa.
Finalmente, el 15 de marzo arribaron al puerto de Palos ambas naves con una diferencia de pocas horas una de otra. «La Niña» regresó al Puerto de la Ribera, Cristóbal Colón pasó la primera noche de vigilia, junto a la tripulación de La Niña, en la iglesia de Santa Clara, cumpliendo la promesa o Voto Colombino realizado en alta mar. A los pocos días falleció Martín Alonso Pinzón, el principal socio de Colón en este viaje.
Tanto Pinzón como Colón enviaron noticias de su llegada a los Reyes, que se encontraban en Barcelona.
En abril de 1493, Colón fue recibido por los Reyes Católicos, cerca de Barcelona, donde explicó su llegada por el oeste a lo que él creía era la India.
Varios años después los europeos irían dándose cuenta de que las tierras a las que había llegado Colón no estaban conectadas por tierra con Asia, sino que formaban un continente distinto, al que a a partir de 1507 se le empezaría a llamar América.