Синдром Драве

Драве Ш., Гуеррини Р.

• Рецензия Душкина Р. В.

Серия: Темы по эпилепсии

Том: 3

Научный комитет:

• Пьер Гентон, центр Сан-Паоло, госпиталь Хенри-Гасто, Марсель, Франция.
• Ренцо Гуеррини, госпиталь А. Мейер, Флоренция, Италия.
• Гюнтер Крамер, Швейцарский центр эпилепсии, Цюрих, Швейцария.
• Пьер Томас, госпиталь Пастера, Ница, Франция.

ISBN: 978-2-7420-0737-0

Предисловие

Синдром Драве представляет собой один из лучших примеров успешной совместной работы клиницистов, нейрофизиологов и генетиков, которая развивалась и прогрессивно интенсифицировалась за последние тридцать лет. Он также представляет убедительный пример того, что синдромальный подход в эпилептологии, продвигаемый марсельской школой под культурным и научным предводительством Дж. Роджера и К. А. Тассинари, является выигрышной стратегией.

Фактически, синдром Драве, насколько известно на текущий момент, происходит из начальной идентификации хорошо известной и легко распознаваемой электроклинической сущности, характеризуемой специфической чувствительностью к жару, называемой Тяжёлой Миоклонической Эпилепсией Младенчества (ТМЭМ) из-за своего раннего дебюта, сильным миоклоническим компонентом и плохим прогнозом.

ТМЭМ была идентифицирована в результате операции «разделения» пациентов с подозрительным диагнозом синдрома Леннокса-Гасто (преимущественно в центре Сан-Паоло в Марселе) и пациентов с миоклонической эпилепсией или фебрильными судорогами, которые начинались в первые 3 года жизни (преимущественно в Отделении детской нейропсихиатрии в Вероне).

Этот подход к «разделению» был основан на анализе повторяющихся клинических, ЭЭГ- и видео-ЭЭГ-наблюдениях, которые по мере накопления позволили идентифицировать электроклинический фенотип ТМЭМ.

В последующие годы благодаря непрерывной и пылкой работе по обнародованию в мире, сделанной Ш. Драве, клинические изучения привели к документированию более широкого спектра электроклинического фенотипа с общим генетическим знаменателем, и термин ТМЭМ был заменён на синдром Драве.

Целью данной книги является современное и мастерское описание многогранных аспектов электроклинических, генетических и эволюционных проявлений синдрома Драве.

Для клиницистов книга будет очень интересна и проста для чтения из-за качества своего текста и структуры. Благодаря совместной работе Ш. Драве и Р. Гуеррини, описание и документация электроклинических симптомов очень хороша и определённо поможет поставить правильный диагноз, полностью проиллюстрированы наиболее эффективные современные способы лечения, а современные знания о генетике синдрома исчерпывающе дополнены.

Единственным большим ограничением книги, очевидно не из-за вины авторов, является огромное количество вопросов, которые, несмотря на современный уровень знания, остаются без ответов. Каковы реальные нозологические границы синдрома? Действительно ли существуют корреляции генотипа и фенотипа? Какие элементы определяют эволюцию эпилепсии и, в частности, отставание в развитии? какие параметры имеют предиктивный вес для прогноза? И, как следствие, какова наилучшая стратегия лечения?

Текущее документирование высокой вариабельности эволюции и ответа на терапию в следствие увеличивающегося расширения спектра синдрома, указывает на границы текущего знания. Тем не менее, имеющееся представление, вне предоставления превосходного знания о синдроме Драве, доказывает с ясностью и честностью то, что ещё неизвестно, и шлёт приглашение к умножению усилий в этом направлении.

Возможно, принимая во внимание то, что генетический диагноз имеет мало пользы в прогнозировании тяжести заболевания, текущая операция сбора синдрома Драве снова требует «разделения». Очевидно, что не для того, чтобы разделить синдром Драве, но для того, чтобы распознать тот спектр электроклинических проявлений, которые имеют значения для прогнозирования.

Сегодня изучение электроклинической картины, состоящие в основном из возраста дебюта, клинических проявлений, данных видео-ЭЭГ и данных о развитии пациента в совокупности с различными типами ответов на терапию, возможно позволит установить различные подтипы синдрома, имеющих прогностическое значение, возможно соответствующих генетической вариабельности.

Эта книга, вне описания непрерывных, пылких и плодотворных усилий Ш. Драве в этой области, станет очень полезным инструментом для всех людей, вовлечённых в сложную задачу диагностики, лечения и обслуживания детей с эпилепсией.

Бернардо Далла Бернардина

Директор Отделения детской нейропсихиатрии, Верона, Италия

Введение

«Тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенчества» является видом эпилепсии, который был впервые описан Ш. Драве в 1978 году на основании наблюдений за пациентами в клинике в Марселе. В то время у большинства детей с тяжёлой эпилепсией и задержкой развития диагностировался синдром Леннокса-Гасто, с которым их направляли в центр Сан-Паоло. Точное наблюдение за приступами и ЭЭГ, равно как и внимательное изучение истории, показало, что у некоторых из этих детей эпилепсия не может быть диагностирована как синдром Леннокса-Гасто, но может быть охарактеризована одинаковыми симптомами, в частности дебютом в первый год жизни, чувствительностью к жару и миоклоническими приступами. Бернардо Далла Бернардина, кто одновременно работал в Вероне и центре Сан-Паоло, наблюдал те же самые электроэнцефалографические симптомы у некоторых пациентов в Италии. Далее Ш. Драве, М. Бюро, Б. Далла Барнардина и Дж. Роджер описали таких пациентов на XIII Международном конгрессе по эпилепсии в Киото в 1982 году.

Позже несколько подобных пациентов были описаны в других странах, и стало ясно, что речь идёт о новом эпилептическом синдроме, в котором также наблюдается некоторая вариабельность. Отсутствие миоклонических приступов у части пациентов, а также персистирование эпилепсии во взрослом возрасте привело к появлению наименования «синдром Драве» вместо «тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенчества».

В условиях отсутствия распознаваемой этиологии и относительно высокой вероятности эпилепсии и фебрильных судорог у родственников мы предположили генетическую природу синдрома. Команда антверпенской лаборатории в Бельгии сообщила, что жар имеет определяющую роль в развитии приступов, так что имело смысл изучить тот же самый ген, который может иметь мутацию у пациентов с диагнозом GEFS+, в частности из-за того, что случаи синдрома Драве были зарегистрированы в семьях с GEFS+. У семерых протестированных пациентов была обнаружена мутация в гене SCN1A. С этого времени этот синдром тщательно изучался генетиками и стал моделью для случаев эпилепсий, вызванных каналопатиями. Р. Гуеррини со товарищи во Флоренции, Италия, внесли вклад в изучение генетических основ заболевания и ответа на противоэпилептическую терапию.

В нескольких независимых лабораториях в рамках экспериментальных исследований была разработана животная модель, мутированная мышь, которая является существенной для прогресса в нашем понимании механизмов в этом типе эпилепсии и для идентификации новых мишеней для терапии.

Продвижению в лечении содействовало появление новых молекул, которые позволили осуществлять лучший контроль над приступами и эпилептическим статусом. Ранняя смертность, особенно в случаях внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP), была распознана как важный фактор, но ещё не была тщательно изучена. Изучение когнитивного развития показало, что имеется вариабельность в степени задержки, и прогноз не всегда является таким тяжёлым, как было показано в ранних исследованиях.

Поскольку синдром Драве одновременно является редким и тяжёлым заболеванием, столкнувшиеся с ним семьи чувствуют себя изолированными и имеют потребность в общении друг с другом при помощи интернет-форумов, и таким образом они вовлекаются в национальные и международные ассоциации. Вместе с осуществлением друг другу помощи эти ассоциации занимаются распространением знаний об этом синдроме для неврологических и педиатрических сообществ, а также стимулируют научные исследования.

В 2009 году Ш. Драве, М. Бюро, Б. Далла Бернардина и Р. Гуеррини (рис. 1) решили, что пришло время представить текущее состояние знаний об этом типе эпилепсии, а потому организовали международный семинар в Вероне, Италия. Главные выводы этого семинара были собраны в приложении к журналу Epilepsia.

Рис. 1. Слева направо: Ренцо Гуеррини, Мишель Бюро, Шарлотта Драве и Бернардо Далла Бернардина

Эта книга призвана предоставить большее количество информации для тех неврологов, детских неврологов и педиатров, которые столкнулись с младенцами, детьми и взрослыми людьми, у которых поставлен или у которых подозревается синдром Драве. Мы понимаем, что в нашем понимании этого синдрома остаются существенные пробелы, однако мы надеемся, что предоставленная информация поможет в понимании заболевания и в подборе лечения.

Мы выражаем нашу горячую благодарность нашим пациентам и их семьям за их доверие и помощь, которые бесценны для понимания заболевания. Мы восхищаемся тем, как они заботятся о своих детях и пытаются обеспечить им лучшее из возможного качество жизни. Мы благодарим всех наших коллег в Италии и Франции, включая тех, кто участвовал в междисциплинарных исследованиях. Мы с особенностью благодарим Бернардо Далла Бернардино и Мишель Бюро, кто плотно участвовал в определении рамок синдрома, и кто до сих пор глубоко задействован в исследованиях этого синдрома. Мы также благодарим доктора Джозефа Роджера, кто был нашим научным руководителем, будучи медицинским директором Центра Сан-Паоло, и обеспечил понимание того, что хорошая клиническая практика идёт рука об руку с научным подходом. Наконец, мы хотим выразить нашу благодарность лаборатории Biocodex, которая открыла свои двери для исследований этого синдрома и открыла молекулу с противоэпилептическими свойствами (стирипентол), которая изменила жизнь большинства задействованных семей.

Шарлотта Драве

Центр Сан-Паоло, госпиталь Генри Гасто, Марсель, Франция

Отделение детской нейропсихиатрии, поликлиника А. Жемелли, Католический университет, Рим, Италия

Ренцо Гуеррини
Отделение детской неврологии, детский госпиталь А. Мейера

Университет Флоренции, Флоренция, Италия

1. Исторические сведения, определения, эпидемиология

Исторические сведения

Синдром Драве (СД) является редким типом эпилепсии, которая связана с задержкой психомоторного и неврологического развития, которая обнаруживается в первый год жизни у вполне нормальных младенцев. Первоначально он был описан в 1978 году во французском медицинском журнале (Драве, 1978) под наименованием «тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенчества» (ТМЭМ) в порядке дифференциации от синдрома Леннокса-Гасто (СЛГ).

В последующие годы в центре Сан-Паоло в Марселе Ш. Драве собрала 42 случая, описания которых были представлены на XIII Международном Симпозиуме по Эпилепсии в Киото в 1982 году (Драве и др., 1982). С этого времени некоторые авторы сообщали о сходных случаях в Европе и Японии (Далла Бернардина и др, 1982; Огино и др., 1985), и стало очевидным, что эти случаи представляют множество пациентов, объединённых одним и тем же эпилептическим синдромом. После этого было сообщено о множетсве детей, у которых наблюдались схожие с ТМЭМ симптомы, но без миоклонуса (Сугама и др., 1987; Огина и др., 1989; Каназава, 1992; Якуб и др., 1992; Драве и др., 1992a, 2005a, 2005b). У этих пациентов могли наблюдаться иные симтомы на ЭЭГ, но одинаковыми были течение и прогноз по сравнению с теми, у которых наблюдался миоклонус, поэтому они могли быть включены в синдром в качестве пограничной формы (ТМЭМП). Похоже, что эти наблюдения подтверждаются предыдущими генетическими исследованиями, которые обнаружили мутации в гене SCN1A в формах с миоклонусом и без него (Фукума и др., 2004). Более того, эпилепсия не ограничивалась младенчеством и детством, и были случаи её продолжения во взрослом возрасте. По этим причинам было предложено изменить название на «тяжёлая полиморфная эпилепсия младенчества» (Айкарди, 1994), а после этого на «синдром Драве».

В 1989 году пересмотренная классификация Международной Лиги по Борьбе с Эпилепсией (ILAE) расположила ТМЭМ в ряду «эпилепсий и синдромов, для которых не определено, являются ли они парциальными или генерализованными», поскольку в рамках синдрома обнаруживались как генерализованные, так и парциальные типы приступов и ЭЭГ-пароксизмов (Комиссия по классификации и терминологии Международной Лиги по Борьбе с Эпилепсией, 1989).

В предложенной ILAE схеме (Энгель, 2001) СД описывается как «эпилептическая энцефалопатия», определённая как «состояние, в котором, как предполагается, эпилептиформная активность сама по себе вносит вклад в прогрессивное нарушение функций мозга». В 2010 году (Берг и др., 2010) это определение было несколько видоизменено: «эпилептическая активность сама по себе может вносить вклад в когнитивное и поведенческое отставание, что может происходить из-за патологии (например, корковых мальформаций) и это состояние ухудшается со временем». Это определение больше подходит к СД, при котором когнитивное отставание, наблюдаемое во время первой стадии заболевания, вероятно определяется не только эпилепсией, но также и генетическими факторами и факторами среды.

Определение

В соответствии с классификацией ILAE (1989) типичный СД характеризуется «фебрильными и афебрильными генерализованными и унилатеральными клоническими или тонико-клоническими приступами, которые возникают в первый год жизни у нормально развивающегося ребёнка, и впоследствии ассоциируются с миоклонусом, атипичными абсансами и парциальными приступами. Все типы приступов резистентны к антиэпилептическим препаратам (АЭП). Задержки в развитии становятся заметными в течение второго года жизни и определяются когнитивными и личностными нарушениями».

Могут присутствовать и иные симптомы. Также часто сообщается об эпилепсии или фебрильных судорогах (ФС) в семейном анамнезе. Небольшое поднятие температуры является достаточным триггером, чтобы запустить конвульсии, обычно это происходит в контексте инфекции. Клонические приступы имеют тенденцию удлиняться и эволюционировать в эпилептический статус. Односторонние приступы могут, альтернируя, вовлекать обе стороны тела. Атипичные абсансы могут быть продолженными и преобразовываться в статус оглушения. Задержки в развитии сопровождаются такими поведенческими нарушениями, как гиперактивность, недостаток внимания, негативизм и, менее редко, тенденции к отказу. В течение второго года могут проявиться такие неврологические знаки, как атаксия, интериктальный миоклонус конечностей и пирамидные знаки. Интериктальная ЭЭГ не содержит каких-либо особенных паттернов и может быть обычной в дебюте заболевания у большинства пациентов. В дальнейшем на ней обнаруживаются генерализованные и мультифокальные аномалии. Фотосенситивность проявляется часто (49.2 % в серии Ш. Драве) и может наблюдаться уже в первый год жизни (Драве и др., 1992a). Нейровизуализация и метаболический скрининг не выявляют каких-либо аномалий.

Некоторое количество пациентов не соответствуют полной картине синдрома, и предполагается, что у них имеет место пограничная форма синдрома (ТМЭМП). У них проявляются все главные характеристики симптомов, за исключением типов приступов. Генерализованные и унилатеральные клонические и тонико-клонические приступы имеют место всегда, а вот миоклонии и атипичные абсансы могут не наблюдаться, в то время как парциальные приступы могут наблюдаться или не наблюдаться (Сугама и др., 1987; Огино и др., 1989; Якуб и др., 1992). Мы также описали это незаконченные формы (Драве и др., 1992a). В противоположность мы не наблюдали симптомов, описанных у японских пациентов, у которых были только генерализованные тонико-клонические приступы и специфический ЭЭГ-паттерн, описываемый как «младенческая эпилепсия с некурабельными большими припадками» (Фудживара и др., 1992) или «синдром больших припадков с высокоамплитудными медленными волнами» (Каназава, 1992). У некоторых из этих пациентов также наблюдались гемиклонические или парциальные приступы, и прогноз по ним был тот же самый, как и у других пациентов. В Германии была описана большая группа с «тяжёлой идиопатической генерализованной эпилепсией младенчества с генерализованными тонико-клоническими приступами» (Дузе и др., 1998). Эта группа была более гетерогенной и состояла из пациентов, которые удовлетворяли критериям ТМЭМ, и других, у которых были только большие судорожные припадки с возрастом дебюта, увеличенным до 5 лет.

Прогноз неблагоприятен в подавляющем большинстве случаев. Приступы становятся АЭП-резистентными и продолжительными, у всех пациентов наблюдаются двигательные и когнитивные нарушения. Ранняя смертность имеет высокий уровень (16 — 18 %; Драве и др., 2005a, 2005b).

С 2001 года стало известно, что в большинстве случаев СД становится результатом мутации de novo гена SCN1A, который кодирует потенциалзависимый натриевый канал Nav1.1 (Клаес и др., 2001). Большинство пациентов с пограничной формой также несут мутацию гена SCN1A (Охмори и др., 2003; Фудживара и др., 2003; Огуни и др., 2005). Было показано, что 70 % пациентов с ТМЭМ и ТМЭМП имеют мутацию гена SCN1A, которая в редких случаях является унаследованной (Марини и др., 2007). Многие исследования не смогли найти значимых корреляций между генотипом и фенотипом (Охмори и др., 2003; Валлас и др., 2003; Фукума и др., 2004; Огуни и др., 2005), за исключением раннего возраса дебюта у пацентов, у которых мутация заключается в обрыве, перестановке или делеции по сравнению с теми, у кого имеет место миссенс-мутация или нет мутации в гене SCN1A вообще (Марини и др., 2007).

Так как мы предполагаем, что СД и ТМЭМ представляют собой одно и то же заболевание, мы будем использовать эти термины в качестве синонимов. Мы будем использовать определение пограничной формы (которая обозначается как ТМЭМП или пограничный СД) тогда, когда очевидны релевантные отличия от СД.

Эпидемиология

СД является редким заболеванием, но его действительная частота встречаемости до конца не известна. В 1990 году в США определили частоту приблизительно в 1 случай на 40 000 новорождённых (Хёрст, 1990). Слегка иные значения были даны во Франции — 1 на 20 000 или 1 на 30 000 (Якуб и др., 1992). В этих исследованиях мужчины были затронуты чаще, чем женщины с приблизительным соотношением 2:1. Однако эти значения могу не отражать действительных значений, поскольку в последних исследованиях, проведённых Международной лигой по СД (Лига IDEA) соотношение было 1:1 (Склузацек и др., 2011).

Процент пациентов с ТМЭМ по отношению к пациентам, имеющим дебют приступов в первый год жизни, был получен в двух предыдущих исследованиях: Карабалло и др. (1997) идентифицировали 3 % пациентов с ТМЭМ в серии из 471 пациента между 1992 и 1997 годами; а Якуб и др. (1992) идентифицировали 5 % в серии из 329 пациентов между 1980 и 1985 годами. В другом исследовании было обнаружено 7 % и 6.5 % пациентов с ТМЭМ среди пациентов, дебют судорог у которых случился до трёх лет (Далла Бернардина и др., 1983; Далла Бернардина и др., 1992a соответственно). Драве и др. (2002) идентифицировали 445 описанных случаев. Ранее в Испании среди 365 пациентов с эпилепсией в возрасте от 1 месяца до 15 лет было обнаружено 5 пациентов с СД (1.4 %) (Дура-Траве и др., 2007). Распространённость в США в 2008 году была оценена между 2000 и 8000 случаями; влюбом случае менее 10 000 случаев, опираясь на экспертную оценку, которая была отправлена в FDA с заключением о том, что СД редок в США (Бенджамин П. Льюис в личной переписке, Lewis Regulatory Consulting, LLC).

Так что, несмотря на то, что распознавание синдрома было улучшено за последнее десятилетие, СД остаётся редким заболеванием. Он классифицирован как ORPHA 33069 в классификации Orphanet.

2. Описание клинической картины и ЭЭГ

(в соавторстве с Мишель Бюро, Центр Сан-Паоло, госпиталь Генри Гасто, Марсель, Франция)

Испанские авторы (Ламбарри Сан Мартин и др., 1997) считают, что течение ТМЭМ можно разделить на три фазы: «фебрильная фаза» в первый год, «катастрофическая фаза» переменной длительности и «фаза последствий». Мы согласны с этим описанием, однако неохотно используем термин «катастрофический», который является слишком впечатлительным для семей, а потому предпочитаем термин «фаза ухудшения». Также мы предпочитаем термин «стабилизация» нежели «последствие», поскольку эпилепсия остаётся активной во время третьей фазы. Однако в этой главе мы не будем делать различий между фазами, поскольку различие в возрасте между второй и третьей фазами до сих пор не ясно; вместо этого используются термины «дебют» и «постоянная фаза», и далее приводится глава, посвящённая долгосрочному прогнозу.

Дебют

Возраст дебюта

Тяжёлая миоклоническая эпилепсия начинается в течение первого года жизни. Все авторы сообщают средний возраст дебюта между пятью и восемью месяцами (Таблица 1). Только два автора (Хёрст, 1987; Кирни и др., 2006) сообщили о трёх пациентах, у которых первый приступ был после года (в 13, 16 и 18 месяцев соответственно).

Семейный анамнез

В большой доле случаев в семейном анализе имеется эпилепсия или ФС, но это сложно оценить с большей точностью, из-за высокого различия в способах исследований; от примерно 25 % в начальных сериях пациентов до 50 % и выше в наиболее поздних исследованиях (71 % в исследованиях Охки и др., 1997; и 46 % в исследованиях Рагона и др., 2006). В этих исследованиях не изучалось взаимосвязь с генетикой. В позднем исследовании гомогенной группы пациентов, несущих мутации гена SCN1A (Манкарди и др., 2006), авторы насчитали 26 % пациентов с приступами в семейном анамнезе. Основываясь на данных 96 пациентов с ФС в первый год жизни, Хаттори и др. (2008) показали, что семейный анамнез имеет место в 28 % случаев у пациентов с СД и 50 % случаев у пациентов без СД. Однако в другом исследовании (Марини и др., 2007) уровень наличия приступов в семейном анамнезе составлял 54.5 % во всей группе, 51.2 % в группе пациентов с мутацией в гене SCN1A и 62.5 % в группе пациентов без мутации.

Некоторые авторы отделяют ФС от эпилепсии при анализе семейного анамнеза. В исследовании Нието-Баррера и др. (2000a) у 21 % семей были ФС и у 32 % была эпилепсия, среди которых в двух семьях были оба диагноза. Драве и др. (2005a, 2005b) сообщили о 16.6 % семей с ФС и 20 % семей с эпилепсией, среди которых три семьи имели оба диагноза в анамнезе. Кровное родство родителей было обнаружено в трёх семьях. В исследованиях, проведённых в Токио (Огуни и др., 2001), было обнаружено 27.3 % семей с ФС и 14.2 % семей с эпилепсией. Было указано, что тип эпилепсии в семейном анамнезе является идиопатической генерализованной эпилепсией (Далла Бернардина и др., 1982; Бенлумис и др., 2001; Рагона и др., 2010).

Таблица 1. Возрасты дебюта приступов, описанные в литературе

Сообщалось по крайней мере о 13 семьях, в которых были поражены двое детей (Огино и др., 1989; Драве и др., 1992a; Веггиотти и др., 2001; Геннаро и др., 2003, 2006; Кимура и др., 2005; Моримото и др., 2006; Депьенн и др., 2006; Марини и др., 2007). В двух семьях один ребёнок имел обычную форму синдрома, а второй пограничную. Фудживара и др. (2003) сообщили о двух семьях, в которых было по двое поражённых детей; в первой семье у девочки была ТМЭМ, а у мальчика ФС; во второй семье у девочки была ТМЭМ, а у мальчика парциальная эпилепсия. Других деталей не сообщалось.

Было описано семь пар поражённых близнецов: пять пар представляли собой монозиготные близнецы (Фудживара и др, 1990, 1992; Мусумецци и др., 1992; Охки и др., 1997; Мияма и др., 1998), одна пара была гетерозиготной (Охцука и др., 1991), про одну пару это неизвестно (Янсен и др., 1996).

Персональные предпосылки и ассоциированные патологии

У детей обычно нет персонального анамнеза, предшествующего дебюту приступов. Однако для 22 % пациентов в нашей первой серии (Драве и др., 1992a) мы отметили более или менее релевантные предпосылки во время беременности и родов. Неожиданно, что это соотношение было выше в двух других сериях: 66 % у Джованарди-Росси и др. (1991) и 40 % у Рагона и др. (2010).

• У трёх пациентов СД был ассоциирован с генетическими аномалиями: синдром Руда (Мусумеци и др., 1992), синдром эпидермального невуса и нейрофиброматоз типа I (Драве и др., 2005a, 2005b). У этих пациентов не проводилось генетического анализа.
• Врождённый порок сердца не упоминается в литературе, но нам попался один неописанный пациент, у которого имела место аплазия правого предсердно-желудочкового клапана, и нам известны иные случае, которые сообщают семьи.
• Нам также известно о двух случаях, при которых дети страдают от недостатка гормона роста.
• Девочка с ТМЭМ являлась членом семьи с GEFS+ в анамнезе (опубликовано в Депьенн и др., 2010), в которой у нескольких членов, включая пробанда, имела место гемофилия из-за дефицита фактора VIII.

Физическое и психомоторное развитие, по всей видимости, в норме.

Клиническая семиология дебюта

Первый приступ типично является клоническим, генерализованным или унилатеральным, провоцируемым жаром, и который обычно длится дольше, чем простая ФС. Некоторые японские авторы (Сугама и др., 1987; Фудживара и др., 1990) подчёркивали в качестве провоцирующего фактора погружение в горячую воду, которое влекло за собой повышение температуры тела (см. ниже).

Однако вариабельность дебюта была отмечена всеми авторами. Конвульсивные приступы могут произойти без жара от 28 % случаев (Охки и др., 1997) до 35 % (Драве и др., 2005a, 2005b) и 61 % (Рагона и др., 2010). В наших исследованиях эти афебрильные приступы происходили в контексте вакцинации или инфекции, либо после купания. Позже афебрильные приступы были ассоциированы с ФС у 80 % пациентов. Нието-Баррера и др. (2000a) подчеркнул совпадение между первым приступом и вакцинацией АКДС.

Эти приступы на жар или вне жара имеют тенденцию продолжаться долго и длиться более 20 минут от 25 % (Драве и др., 2005a, 2005b) до 49 % (Рагона и др., 2010) пациентов и эволюционировать в эпилептический статус. Первый приступ может быть парциальным. У некоторых пациентов родители отмечали парциальные миоклонические подёргивания в отсутствие жара за несколько недель или дней до первого конвульсивного приступа. Эти эпизоды оставались изолированными, либо многократно проявлялись за несколько часов до конвульсивного приступа вместе с гипертермией. Сложные парциальные приступы также наблюдались (в литературе описано два случая у Драве и др., 2005a, 2005b; по крайней мере пять случаев у Огуни и др., 2001; и один случай у Охки и др., 1997). Ранее Хино-Фукуйо и др. (2009) сообщили о парциальном припадке с иктальной рвотой в качестве дебютного приступа у двух близнецов. Фактически первым приступом был эпилептический статус без рвоты, однако в последующих эпизодах рвота всегда была начальным симптомом, за которым следовали фебрильные или афебрильные конвульсии, которые длились от 5 до 30 минут.

Рагона и др. (2010) наблюдали вариабельность типов дебютных приступов в зависимости от возраста. Эти приступы имеют тенденцию длиться дольше, если произошли в возрасте до 6 месяцев с эпилептическим статусом у 11 пациентов из 26, в то время как они короче, если происходят у пациентов в возрасте после шести месяцев с эпилептическим статусом у 3 пациентов из 10. Однако это различие не имеет статистической значимости.

Семиология ЭЭГ в дебюте

В дебюте фоновая активность в бодрствовании обычно нормальная для возраста. В некоторых случаях отмечается ритмичная тета-активность частотой 4 — 5 Гц в роландических и вертексных зонах (Далла Бернардина и др., 1982; Джованарди-Росси и др., 1991). ЭЭГ во сне показывает нормальную организацию физиологических паттернов, свойственных для возраста. Если ЭЭГ делается после продолжительного приступа, то может наблюдаться диффузное или унилатеральное замедление фоновой активности.

Примерно в 20 — 25 % случаев прерывистая фотостимуляция создаёт пароксизмальный ответ в виде генерализованных пик-волн, которые наиболее необычно встретить в этом возрасте (Далла Бернардина и др., 1982; Драве и др., 1992a).

Первый приступ обычно воспринимается в качестве ФС, так что обычно не проводится исследований и не принимаются меры по лечению. Однако вскоре после этого происходят новые фебрильные приступы (через две недели или через два месяца, в среднем через 6 недель (Дюлак и Артуа, 1982)), а также проявляются афебрильные приступы (через период от 2 до 14 месяцев, в среднем 5 месяцев (Охки и др., 1997)). Между возрастом от 2 до 4 лет проявляются другие типы приступов одновременно с началом задержки психомоторного развития, и общая картина принимает характеристики, свойственные фазе стабилизации.

Фаза стабилизации

Приступы

Пациенты с ТМЭМ имеют несколько типов приступов в период течения заболевания:

• Конвульсивные приступы, представляющие собой генерализованные тонико-клонические приступы (ГТКП) или генерализованные клонические приступы (ГКП), либо альтернирующие гемиклонические приступы.
• Миоклонические приступы.
• Атипичные абсансы и статус оглушённости.
• Парциальные приступы: простые моторные парциальные приступы и сложные парциальные приступы с вторичной генерализацией или без неё.
• Редко тонические приступы.

Нижеследующее описание основано на данных, полученных во время исследований, проведённых в Марселе над 60 пациентами, приступы которых были тщательно изучены при помощи ВЭЭГ-мониторинга. Эти данные были сравнены с теми, которые описаны в литературе.

Конвульсивные приступы

Этот тип приступов умеет место у всех пациентов в течение жизни. Мы используем этот термин для группировки всех приступов, независимо от того, являются ли они генерализованными или унилатеральными, которые обычно классифицируются как тонико-клонические или клонические.

Однако исследования в Марселе во многих случаях показали специфические клинические и ЭЭГ симптомы, которые мешают классификации этих приступов как чисто генерализованными. Большинство приступов были записаны во время сна, ночного или дневного, в различные периоды развития заболевания обычно в возрасте после трёх лет. Мы попытались сгруппировать эти приступы при помощи разделения нескольких различных форм: очевидно чисто генерализованные клонические или тонико-клонические приступы (9 пациентов), унилатеральные приступы (9 пациентов), «ложно генерализованные» приступы (10 пациентов) и «нестабильные» приступы (11 пациентов). Фактически, это разделение на типы является искусственным, и все эти приступы, кроме чисто генерализованных, похоже, принадлежат одной категории приступов с парциальным дебютом и быстрым распространением на соседние области или противоположное полушарие мозга. Более того, они могут возникнуть одновременно у одного и того же пациента.

Генерализованные конвульсии (записаны в девяти случаях). Эти записи имеют сходство с паттернами ГТКП при идиопатических формах эпилепсии. Однако они обычно короче с очень краткой тонической фазой, малым количеством автоматизмов и кратковременным постиктальным уплощением, которое затем быстро сменяется дельта-волнами. Эти характеристики также наблюдаются во время ГТКП в детском возрасте (рис. 2). Во время некоторых приступов начальная тоническая фаза буквально сразу же смешивается с клоническими подёргиваниями, которые дают вибрационный аспект, что хорошо задокументировано в трёх случаях, описанных Огихарой и др. (1994).

Рис. 2. ГТКП у 8-летнего ребёнка. В дебюте: краткий взрыв быстрой активности (менее 1 сек.), прогрессивно смешивающейся с медленными волнами. Конец приступа характеризуется кратким уплощением, за которым следует низкоамплитудная тета-активность. Электромиограмма, записанная на двух дельтоидных мышцах показывает тоническое сокращение, за которым следуют миоклонии, которые становятся иррегулярными и очень быстрыми с вибрационным аспектом. R DELT — правая дельтоидная мышца, R EXT — правая разгибательная мышца запястья, L DELT — левая дельтоидная мышца.

Мы не записывали приступов, которые у Фудживары и др. (1992) описаны как клонико-тонико-клонические и были обнаружены у двух пациентов Охки и др. (1997), у которых краткая клоническая фаза предшествовала тонической. Так что мы не верим в то, что такой тип приступов является характерным для СД.

Унилатеральные приступы. Настоящие унилатеральные приступы, описанные Гасто и др. (1974), были обнаружены только у двух маленьких детей (16 месяцев и 3 года соответственно) в нашей серии из 60 пациентов. С возрастом они стали менее обычными, что также отмечено Охки и др. (1997). Рагона и др. (2010) отметил наличие унилатеральных приступов у 14 из 37 пациентов в первый год жизни. Однако у других семи пациентов имели место иные унилатеральные приступы, которые характеризовались другими значениями: более короткая длительность, ассоциированность с контралатеральным изменением тонуса и иктальными аномалиями на ЭЭГ, ограниченными одним полушарием.

Во всех случаях имеют место асимметричные постиктальные ЭЭГ-знаки и часто постиктальный преходящий гемипарез. Эти приступы могут развиваться как с одной, так и с другой стороны у одного пациента, и этот альтернирующий паттерн является признаком для постановки диагноза ТМЭМ (рис. 3a, b). Локализация начала унилатерального приступа часто затруднительна. Унилатеральные приступы редко описываются иными авторами, которые, возможно, считают их парциальными. Карабалло и Фейерман (2006) сообщили о ребёнке, у которого имел место тяжёлый парциальный эпилептический статус, после которого развился гемипарез с контралатеральной церебральной атрофией, которая была подтверждена на МРТ и КТ. Этот исход типичен тому, который происходит после гемиклонического приступа (Гасто и др. 1974). Мы наблюдали трёхлетнюю девочку, у которой дома случился правосторонний гемиклонический приступ. Когда она попала в реанимационный зал, приступ прекратился, и она была в сознании, но слегка оглушённая с периоральными миоклониями и правосторонним гемипарезом. В это время на ЭЭГ были обнаружены продолженные медленные волны и пик-волны в левом полушарии, которые длились до тех пор, пока не был введён Лоразепам in vitro (рис. 4).

Рис. 3а. Правосторонняя гемиклоническая судорога у ребёнка в возрасте 2.5 года при эпилептическом статусе. Слева: в левом полушарии медленные волны и пики сменяются высокоамплитудной быстрой активностью. В правом полушарии имеют место тета-активность с мышечными артефактами в височной области из-за девиации головы и рта вправо. На полиграфии в дебюте виден переход от диффузной тонической фазы к вибрации правых мышц. В центре: спустя 20 секунд. Ритмичные диффузные разряды пиков и волн в левом полушарии, преимущественно в передней зоне, дискретно распространяются в правый передний регион, чему соответствуют ритмические клонические подёргивания мышц с правой стороны туловища. Справа: спустя 30 секунд. Разряды в левом полушарии замедляются, но всё ещё распространяются направо, а затем внезапно обрываются, за чем следует уплощение слева и гемипарез справа. Необходимо отметить, что правосторонние миоклонические подёргивания прекратились перед тем, как на ЭЭГ закончились разряды. R DELT — правая дельтоидная мышца, R EXT — правая разгибательная мышца запястья, R FLEX — правая сгибательная мышца запястья, L DELT — левая дельтоидная мышца, L QUAD — левый квадрицепс, oculo — окулограмма.

Рис. 3b. Левосторонний гемиклонический приступ, записанный у того же пациента, что и на рис. 3a, в тот же самый день. Аспект схож с рис. 3a, однако разряды затрагивают правое полушарие. R DELT — правая дельтоидная мышца, R EXT — правая разгибательная мышца запястья, R FLEX — правая сгибательная мышца запястья, L DELT — левая дельтоидная мышца, L QUAD — левый квадрицепс, oculo — окулограмма.

«Ложно генерализованные приступы» (зафиксированы в 10 случаях). Этот тип приступов характеризуется сложной семиологией с частичным расхождением между клиническими проявлениями и ЭЭГ.

Родители сообщают об этих приступах, как о ГТКП. Однако внимательное изучение таких приступов на записях ВВЭГ-мониторинга показывает, что они не являются первично генерализованными и различаются от пациента к пациенту. Обычно они состоят из билатерального асимметричного тонического сокращения, которое ведёт к появлению различных поз во время приступа (например, выставление одной конечности с одновременным сгибанием другой). В большей мере это затрагивает некоторые мышцы на разных сторонах туловища, что позволяет проанализировать клиническое событие. В одном типичном случае в начале приступа происходило открытие глаз перед началом моторных феноменов с дальнейшей девиацией головы, глаз и рта. Пациент как будто бы не реагировал на внешние стимулы. Клонические подёргивания начинались в лицевой мускулатуре перед задействованием мышц конечностей. Они были асинхронными и асимметричными по частоте (вибрация на одной стороне и медленные подёргивания на другой), после чего остановились на одной стороне и продолжились на другой. Такие приступы длились от 30 секунд до 2 минут. Автономные симптомы были редки и проявлялись только в конце длительных приступов: цианоз, апноэ, гиперсаливация и затруднённое дыхание.

Рис. 4. Запись ЭЭГ спустя 4 часа после окончания правого гемиклонического приступа у девочки в возрасте 1 год 8 месяцев. У этой девочки случился правый гемиклонический приступ, который длился более 30 минут и был остановлен введением Диазепама ректально, после чего наступил правосторонний гемипарез. A и B: ЭЭГ в бодрствовании и во сне через 4 часа после окончания правого гемиклонического приступа. На диаграмме A девочка бодрствовала, клинических проявлений приступа не было, пики, поли-пики и медленные волны в левом полушарии, дельта-волны в правом полушарии. На диаграмме B показано состояние во время сна. Необходимо отметить наличие физиологических паттернов (вереена сна) только в правом полушарии. C: во время использования Лоразепама 1.5 мг. D: через 5 минут — пики, поли-пики и паттерн «подавление-вспышка» в левом полушарии и веретена в правом полушарии. E: через 20 минут — девочка продолжает спать, важная асимметрия с дельта-волнами в левом полушарии и физиологическими паттернами сна в правом полушарии. EMG1+EMG1 — правая дельтоидная мышца; PNG1+PNG1 — левая дельтоидная мышца; MKR+MRK — не использовалось.

Разряды на ЭЭГ всегда билатеральны, но могут различаться. Билатеральные аномалии могут возникать в начале приступа и представлять собой медленные волны или пик-волны, за которыми иногда следует короткий период затухания, но после чего появляется быстрая активность и медленные волны, всё также билатерально (см. рис. 5), однако это не находит соответствия клиническим проявления. Аномалии могут начинаться билатерально, однако далее в течении приступа они могут стать и оставаться асимметричными. В некоторых случаях они билатеральны, но асимметричны с самого начала. Постиктальная ЭЭГ показывает либо диффузное уплощение, либо диффузное замедление. Иногда окончание приступа очень сложно распознать, и ребёнок продолжает спать. Эта асимметрия на ЭЭГ во время ГТКП также описана Каназавой (1992) и Огино (1986).

«Нестабильные приступы» (записаны в 11 случаях). Этот тип приступов характеризуется топографическими изменениями разрядов иктальной ЭЭГ во время приступа. Клинические проявления похожи на проявления «ложно генерализованных» приступов с асимметричными и асинхронными тоническими установками и клоническими подёргиваниями, иногда доминантными на одной стороне или перемещающимися со стороны на сторону. Однако разряды на ЭЭГ вовлекают в свою структуру различные части мозге без какой-либо регулярности. Они могут начаться в какой-либо части одного полушария, а потом распространиться на всё полушарие, либо на другую часть того же полушария, либо на какую-либо часть противоположного полушария, либо асимметрично на оба полушария, а затем могут вновь вернуться в ту часть, откуда начались. Окончание разрядов может быть на том же самом полушарии, либо на контралатеральном (см. рис. 6). Однако пути распространения разрядов варьируются от приступа к приступу даже у одного и того же пациента, и даже бывает, что в рамках одной ЭЭГ-записи.

Соотношения между клиническими событиями и паттернами на ЭЭГ не всегда ясны.

Все эти конвульсивные приступы могут быть длительными (более 30 минут) или повторяющимися, которые развиваются в эпилептический статус, требующий внутривенного введения реанимационных препаратов и часто внешней поддержки дыхания. Частота проявления конвульсивного статуса сообщается всеми авторами большей частью в течение первого года: 71 % (Огуни и др., 2001), 73.5 % (Фонтана и др., 2004), 30 % (Карабалло и Фейерман, 2006) и 74.2 % (Акияма и др., 2010). Иногда это состояние некурабельно и влечёт за собой смерть пациента. В последних исследованиях японских авторов, среди 623 пациентов (Сакаучи и др., 2011) смерть в результате острой энцефалопатии во время эпилептического статуса наступила у 21 пациента (3.4 %).

В подавляющем большинстве случаев эти эпизоды эпилептического статуса не влекут за собой каких-либо неврологических осложнений. Однако ранее были описаны семь случаев с такими последствиями, включая тяжёлый остаточный неврологический дефицит (Огуни и др., 2001), гемиконвульсивно-гемиплегический синдром (Карабалло и Фейерман, 2006; Сакакибара и др., 2009) и тяжёлую когнитивную и неврологическую деградацию (Шипо и др., 2010). В последних случаях авторы обсуждают возможную роль высоких доз барбитуратов. Сато и др. (1995) описал одного пациента, у которого развился острый некроз скелетных мышц во время двух эпизодов эпилептического статуса после фебрильных судорог, после чего следовало полное восстановление несмотря на отказ почек и дисфункцию печени.

Рис. 5a и 5b. «Ложно генерализованный» приступ у мальчика в возрасте 5 лет и 6 месяцев. 5a: Сверху в дебюте приступа генерализованные медленные пики сменяются низкоамплитудной тета-активностью, затем билатеральной быстрой активностью с высокой амплитудой в левом полушарии. На ЭЭГ можно заметить, что через 2 секунды после начала приступа проявилось небольшое билатеральное тоническое напряжение, которое затем сменилось нерегулярным тоническим напряжением, ассоциированным с вибрационным аспектом. Снизу запись спустя 40 секунд, диффузные пики и волны, ассоциированные с билатеральными миоклониями, которые становятся прогрессивно асинхронными (см. увеличение ЭЭГ на рис. 5b), а затем остановились на левой дельтоидной мышце перед тем, как остановиться на мышцах с правой стороны. В конце приступа следует отметить отсутствие уплощение, но присутствие высокоамплитудных дельта-волн. R DELT — правая дельтоидная мышца, R EXT — правая разгибательная мышца запястья, R FLEX — правая сгибательная мышца запястья, L DELT — левая дельтоидная мышца, oculo — окулограмма.

Рис. 6. Нестабильный приступ, который произошёл во время БДГ-фазы сна у трехлетнего мальчика. Сверху: короткое диффузное снижение амплитуды, перемешанное с быстрой активностью в правом полушарии, затем пики и медленные волны, проявляющиеся только в правом полушарии в течение 10 секунд, которые затем сменяется более или менее ритмичной активностью частотой примерно 10 Гц в правой центрально-теменной области. Спустя 20 секунд от начала этой активности схожая активность начала проявляться в левой передне-центральной височной области. Снизу: продолжение приступа, активность прогрессивно ассоциируется с медленными волнами в левом полушарии, которые становятся всё медленнее к окончанию приступа. A: кашель, B: ничего необычного, C: слегка диффузный тремор, D: девиация глаз и головы направо, E: отсутствие недостаточности.

Миоклонические приступы

Мы различаем иктальные и интериктальные миоклонии. Иктальные миоклонии ассоциированы с пароксизмальными разрядами на ЭЭГ, в то время как интериктальные миоклонии не имеют корреляций с ЭЭГ. Второй тип будет описан в последующей главе.

Миоклонические приступы начинаются в возрасте от одного года до пяти лет, иногда ранее, со средним возрастом в 1 год и 5 месяцев (Карабалло и Фейерман, 2006), 1 год и 8 месяцев (Драве и др., 2005a, 2005b), 18 ± 14 месяцев (Огуни и др., 2001) и 2 года 2 месяца (Охки и др., 1997). Их сложно анализировать из-за их высокой вариабельности.

Миоклонические приступы могут быть массивными, вовлекающими всё тело, особенно аксиальную мускулатуру, что влечёт за собой к броскам предметов, которые держал ребёнок, и падениям. Однако интенсивность приступов различна, и иногда они едва различимы. Когда они небольшие, они могут вовлекать только аксиальные мышцы (голову и корпус), из-за чего происходят небольшие движения вперёд и назад.

Некоторые родители описывают внезапные падения на землю без видимых миоклонических подёргиваний, а некоторые авторы описывают атонические приступы, которые никогда не были записаны на ВЭЭГ. Мы не наблюдали и не записывали такого рода дроп-атаки. Мы только лишь записывали атонический компонент, ассоциированный с миоклонией во время кивков головой (рис. 7). Так что чисто атонические приступы, ведущие к дроп-атакам, при этом синдроме всё ещё требуют исследований.

Рис. 7. Миоклонически-атонический приступ у мальчика в возрасте 2 года и 7 месяцев. Один разряд быстрых высокоамплитудных генерализованных пиков и волн в течение 1 секунды, который соответствовал короткому кивку головой. Справа показано увеличение диаграммы, где видно постмиоклоническую атонию, ответственную за клиническое проявление. R DELT — правая дельтоидная мышца, oculo — окулограмма.

Миоклонические приступы могут быть либо изолированными, либо сгруппированными в короткие серии, состоящие из двух или трёх подёргиваний. У них очень высокая частота, они случаются несколько раз на дню, а иногда и непрерывно. У некоторых детей миоклонии наблюдаются только при пробуждении или за несколько часов до большого приступа. Они продолжаются во время засыпания и отсутствуют в фазе медленного сна. Их можно спровоцировать фотостимуляцией, изменением интенсивности света, закрытием глаз или фиксированием на паттерны. Похоже, что они не влияют на сознание, если только не происходят с очень короткими интервалами между ними.

ВЭЭГ-записи показывают, что миоклонические приступы сопровождаются генерализованными пик-волнами или полипик-волнами частотой 3 Гц или выше с более высокой амплитудой в передне-центральных областях, а также вертексами (рис. 8). Их длительность обычно короткая (от 1 до 3 секунд), но иногда может быть и дольше (до 10 секунд). ЭМГ может показать постмиоклоническое проявление, связанное с кивком головой. В соответствии с Гуерини и др. (2005a), который проводил нейрофизиологическое исследование этих миоклонических подёргиваний при помощи ретроспективного усреднения, генерализованные подёргивания являются следствием распространения корковой активности, которая изначально исходит независимо из нескольких корковых зон.

Рис. 8. Два миоклонических приступа у пятилетней девочки. ЭЭГ в бодрствовании: 2 вспышки генерализованных пиков и волн, соответствующих двум генерализованным вздрагиваниям, и независимо мультифокальные пики в передне-центральной и теменно-затылочной областях. EMG1 — правая дельтоидная мышца, EMG2 — левая дельтоидная мышца, EMG3 — правая разгибательная мышца запястья, EMG4 — правая сгибательная мышца запястья, ECG — электроокулограмма.

Эти разряды могут быть сходны с теми, которые наблюдаются во время доброкачественной миоклонической эпилепсии младенчества, даже если, как указывается у Хирано и др. (2009), подёргивания преимущественно характеризуются постуральными изменениями разгибательных мышц тела и верхних конечностей.

В наших исследованиях проявление миоклонического статуса было редким (рис. 9), однако во многих случаях повторение кластеров в кульминации могло привести к конвульсивному приступу. Другие авторы так же описывают эти эпизоды статуса у своих пациентов, которые иногда длятся более суток (Далла Бернардина и др., 1987; Якуб и др.,1992).

Атипичные абсансы

Этот тип приступов может проявиться в разном возрасте: либо в возрасте от 1 года до 3 лет вместе с миоклоническими приступами, либо позже в возрасте от 5 до 12 лет. В серии исследований Охки и др. (1997) они проявлялись в возрасте от 4 месяцев до 6 лет. Они разделяются на две группы: атипичные абсансы только с отключением сознания и с более или менее явно выраженным миоклоническим компонентом. Их длительность варьируется от 3 до 10 секунд. В рамках первого типа могут наблюдаться миоклонии век и кивки головой. Во втором типе, когда имеется миоклонический компонент, очень сложно отделить сам абсанс от миоклонической атаки.

Фактически оба типа являются проявлением одного и того же эпилептического процесса с разной степенью интенсивности и продолжительностью. Их частота варьирует в различных сериях (от 40 % до 93 %). Эта вариабельность может быть объяснена двумя факторами: пересечение с миоклоническими приступами и сложности в диагностировании у детей, у которых имеются поведенческие отклонения. Оба типа приступов соответствуют иррегулярным генерализованным пик-волнам частотой 2 — 3.5 Гц (рис. 10). Однако время от времени регистрируются абсансы с ритмичными генерализованными пик-волнами частотой 3 Гц, которые характерны для детской абсанс-эпилепсии (Дюлак и Артуа, 1982) (рис. 11).

Рис. 9. Статус миоклонических подёргиваний у мальчика в возрасте 5 лет. Быстрые высокоамплитудные генерализованные пики и волны, ассоциированные с миоклоническими подёргиваниями дельтоидных мышц и иногда с тоническим напряжением. R DELT — правая дельтоидная мышца, R EXT — правая разгибательная мышца запястья, R FLEX — правая сгибательная мышца запястья, L DELT — левая дельтоидная мышца, L EXT — левая разгибательная мышца запястья, L FLEX — левая сгибательная мышца запястья.

Рис. 10. Атипичный абсанс у 6-летней девочки. Разряд иррегулярных высокоамплитудных диффузных пиков и волн, которые ассоциированы с аритмичными слегка миоклоническими подёргиваниями, видными на левой дельтоидной мышце и ЭМГ шеи, а также в изменении дыхания. R DELT — правая дельтоидная мышца, L DELT — левая дельтоидная мышца, PNO — пневмограмма.

Охмори и др. (2001) записал атипичные абсансы либо с преобладанием, либо с наличием в начале приступа пик-волн в затылочных регионах.

У нескольких пациентов наблюдался статус абсансов (Бюро и Далла Бернардина, 2011). Этот статус развивался прогрессирующе как воздействие на сознание флуктуирующей интенсивности без моторных проявлений. ЭЭГ характеризовалась субпродолженными последовательностями медленных полипик-волн, флуктуирующих по амплитуде, диффузных на обоих полушариях с преобладанием спереди. Эпизоды статуса абсансов продолжаются очень долго, но могут внезапно закончиться во время сна, но после пробуждения могут возобновиться, если сон был коротким.

Статус оглушённости

Этот феномен представляет проявления, описанные в нескольких случаях с частотой: 40 % (Далла Бернардина и др., 1987), 43.5 % (Огуни и др., 2001), 43 % (Фонтана и др., 2004) и 30 % (Драве и др., 2005a, 2005b). Однако о них не сообщалось в трёх сериях (Охки и др., 1997; Карабалло и Фейерман, 2006; рагона и др., 2010). Мы записали 18 эпизодов статуса оглушённости у 11 пациентов в возрасте от 2 года 4 месяца до 19 лет и 9 месяцев (среднее: 8 лет и 8 месяцев) (Бюро и Далла Бернардина, 2011).

Рис. 11. Атипичный абсанс у мальчика в возрасте 8 лет. Разряды регулярных высокоамплитудных генерализованных пиков и волн частотой 3 Гц, которые очень похожи на разряды, наблюдаемые при детской абсанс-эпилепсии. Клинически во время этого разряда никаких очевидных проявлений не наблюдалось за исключением небольшого изменения мимики. Примечание: 1 см = 100 мкВ.

Статус оглушённости состоит из ослабления сознания, вариабельного по интенсивности, с фрагментарными и сегментальными непредсказуемыми миоклониями низкой амплитуды, которые затрагивают конечности и лицо, иногда ассоциированные со слюнотечением и небольшим изменением мышечного тонуса. Временами проявляются случайные повторяющиеся массивные вздрагивания. В соответствии с уровнем сознания пациенты могут реагировать или не реагировать на стимулы или выполнять простые действия (например, заниматься с игрушками, принимать пищу), что прерывается короткими эпизодами полной заторможенности и широко раскрытыми глазами. Сильная сенсорная стимуляция может прервать статус, но не всегда с определённостью. У четверых наших пациентов миоклонии собирались в короткие синхронные каскады. Эти периоды могут продолжаться несколько часов и даже несколько дней и провоцируются световыми стимулами окружающей среды, закрытием глаз или фиксацией на паттерны (для двух записанных эпизодов такого статуса это были пунктирные линии на стене и телевизионный экран соответственно). ЭЭГ обычно характеризуется диффузной дизритмией медленных волн, перемешанных с парциальными и диффузными пиками (рис. 12), острыми волнами и пик-волнами с высокой амплитудой в передних и вертексных областях мозга без височных соответствий между пиками и миоклоническими вздрагиваниями, за исключением миоклонических каскадов. Эта характеристическая картина была также описана Охмори и др. (2001). Мы никогда не фиксировали ритмичные пик-волны, которые наблюдаются во время генерализованного статуса абсансов. Внутривенное или ректальное введение Диазепама не прерывает статус оглушённости, так что мы его классифицируем в качестве бессудорожного статуса, а не статуса атипичных абсансов. У четырёх пациентов, за которыми наблюдали Ясуда и др. (1989) такой статус всегда проявлялся сразу после ГТКП и длился от 7 до 16 минут, во время которого имели место диффузные высокоамплитудные медленные волны, иногда разбавляемые небольшими пиками во фронтальных регионах.

Рис. 12. Статус оглушённости у девочки в возрасте 5 лет 7 месяцев. Сверху: на ЭЭГ видны медленные волны, перемешанные с пиками и быстрой активностью. Клинически проявлялось как ослабление сознания с непредсказуемыми фрагментарными миоклониями. Снизу: когда ребёнку подарили музыкальную шкатулку, она была ясно заинтересована и потянулся к игрушке. На ЭЭГ видно резкое прекращение медленной активности, однако изолированные пики остались. Необходимо отметить наличие непредсказуемых миоклоний, частота которых снизилась. R EXT — правая разгибательная мышца запястья, R FLEX — правая сгибательная мышца запястья, R DELT — правая дельтоидная мышца, L EXT — левая разгибательная мышца запястья, L FLEX — левая сгибательная мышца запястья, L DELT — левая дельтоидная мышца, Oculo — окулограмма.

Другие аспекты ЭЭГ описаны Огуни и др. (2001): псевдоритмичные диффузные высокоамплитудные нерегулярные медленные волны, постепенно замедляющиеся по частоте, и вспышки билатеральных диффузных высокоамплитудных медленных волн, которые время от времени разбавляются небольшими пиками.

В двух исследованиях отмечался другой тип бессудорожного статуса. Огуни и др. (2001) сообщили о девочке, которая оставалась без сознания с девиацией глаз в одну сторону в то время как на ЭЭГ имели место продолженные постиктальные нерегулярные медленные волны или пик-волны. Вакаи и др. (1996a) описали мальчика в возрасте 9 месяцев, у которого был длительный эпизод фиксации взгляда с акинезией, сниженным физическим тонусом, внезапной девиацией глаз вправо и отсутствием реакции на внешние раздражители. На ЭЭГ это состояние сопровождалось наличием нерегулярных комплексов пик-волн в левом полушарии преимущественно в затылочно-височной области. Это состояние длилось 6 часов несмотря на применение антиэпилептических препаратов. У второго пациента иктальная ЭЭГ была похожа на ту, которая наблюдается при унилатеральных приступах. Эти два случая статусов были диагностированы авторами в качестве статуса сложных парциальных приступов.

Парциальные приступы

Простые парциальные приступы (ППП) моторного типа или сложные парциальные приступы (СПП) с заметными автономными симптомами происходят у 43 — 78.6 % пациентов в рамках больших серий исследований (Огуни и др., 2001; Охмори и др., 2001; Карабалло и Фейерман, 2006; Рагона и др., 2010). Они могут проявиться рано, начиная с 4-ёх месяцев до 4-ёх лет (Охки и др., 1997). В наших сериях (Драве и др., 2005a, 2005b) они были описаны у 32 пациентов (53 %): у четырёх наблюдались только ППП, у семнадцати наблюдались только СПП, у одиннадцати наблюдались оба типа. ППП были либо версивными приступами, либо клоническими подёргиваниями конечности или одной половины лица, либо комбинация этих двух типов. СПП характеризовались отсутствием реакции на внешние раздражители, автономные феномены (бледность, цианоз, покраснение кожи, изменение дыхания, слюнотечение и глотание), оральные автоматизмы, гипотония, редко ригидность и иногда миоклонус век или дистальных частей конечностей. Когда симптоматика проявляется мягко, их сложно отличить от атипичного абсанса, если не записывается ЭЭГ. Эти два типа парциальных приступов могут провоцировать вторичную генерализацию. Поразительно, но нам удалось записать это только у трёх пациентов в возрасте 20 месяцев, 4 года и 9 месяцев и 12 лет соответственно. Первый начался после пробуждения и был СПП с отсутствием реагирования, девиацией глаз вправо, аритмичной миоклонией, бледностью и цианозом губ, что длилось 1 минуту и 45 секунд, что на ЭЭГ сопровождалось левосторонним разрядом в височно-затылочной области и дальнейшим постиктальным замедлением с левой стороны. Два других произошли во время записи ЭЭГ сна. Первый был очевидно субклиническим и вовлёк правую и левую центрально-височные области альтернирующе (рис. 13). Второй эпизод не очень успешно наблюдался клинически и вовлёк правые височно-затылочную и вертексную области.

В литературе встречаются описания сложных парциальных приступов, похожие на те, что мы описали. Охки и др. (1997) зарегистрировали 25 приступов у восьми пациентов с вариабельными характеристиками ЭЭГ. Эти приступы начинались либо во фронтальной области (6 записей), либо в височной (9 записей), либо в затылочной (6 записей). У четырёх пациентов было невозможно определить точное начало приступа, а у трёх начало изменялось от приступа к приступу. 6 приступов сопровождались вторичной генерализацией.

В то время как СПП описываются большинством автором, ППП описаны только у некоторых (Джованарди-Росси и др., 1991; Якуб и др., 1992; Ванг и др., 1996; Сарисджулис и др., 2000; Карабалло и Фейерман, 2006).

Рис. 13. Субклинические парциальные приступы, записанные во время сна во второй стадии у мальчика в возрасте 12 лет. Сверху: разряд низкоамплитудных пиков и диффузных волн в правом полушарии преимущественно в височно-теменных областях. Независимо от этого спустя 11 секунд возникли диффузные пики и волны слева, за которыми последовали низкоамплитудные пики и волны в левой центрально-височной области. Снизу: два других независимых субклинических приступа в правой задней области и левой центрально-височной области. Oculo — окулограмма, PNO — пневмограмма.

Тонические приступы

Этот тип приступов необычен для данного синдрома, и упоминания о них имеются только в шести отчётах, доступных в литераторе (Дюлак и Артуа, 1982; Драве и др., 1992a; Ламбарри Сан Мартин и др., 1997; Охмори и др., 2001; Карабалло и Фейерман, 2006; Наббут и др., 2008). Мы записали тонические приступы у девяти пациентов в возрасте между 6 и 25 годами. Они очень редко описываются родителями и обычно записываются на ЭЭГ во время сна. Они имеют различные электроклинические проявления. Они повторяют аксиальные тонические приступы синдрома Леннокса-Гасто (СЛГ), иногда с миоклоническим компонентом, но обычно спорадичесткие (6 случаев), и только у некоторых пациентов они часто повторялись во время одной записи, как это происходит в случае СЛГ.

У наших пациентов иктальная ЭЭГ обладала несколькими аспектами: либо это быстрый диффузный ритм, который высокоамплитудный, останавливается внезапно и за ним следуют слабые и короткие постиктальные знаки и уплощение краткой длительности (обычно 2 или 3 секунды); либо быстрый ритм, иногда прерываемый уплощением (рис. 14), за которым следуют медленные волны или нерегулярные диффузные пик-волны. Полиграфические исследования подтверждают клинические знаки; если первоначальное напряжение является истинным тоническим напряжением, то несколько секунд спустя оно может смениться вибраторным аспектом, перемешанным с миоклоническими подёргиваниями. Только в четырёх случаях мы наблюдали интериктальную ЭЭГ сна, которая была похожа на СЛГ с быстрыми ритмами и множественными пик-волнами (рис. 15).

Рис. 14. Тонический приступ, записанный во время сна фазы 2 у девочки в возрасте 11 лет и 7 месяцев. Быстрые ритмы, увеличивающиеся по амплитуде, наиболее явные в вертексных и фронтальных областях, преимущественно слева. Через 10 секунд после начала можно отметить уплощение, за которым следует вспышка быстрого ритма и замедления активности. На ЭМГ (две дельтоидных мышцы) тоническое напряжение началось спустя 6 секунд после начала приступа. R DELT — правая дельтоидная мышца, L DELT — левая дельтоидная мышца.

Рис. 15. Интериктальные аномалии во время сна у той же самой девочки, что и на рис. 14. Диффузные пики, полипик-волны и вспышки быстрой ритмичной активности во время фазы nREM у пациента с СЛГ.

В недавнем исследовании Наббут и др. (2008) зарегистрировал тонические приступы у пяти пациентов и описал интериктальные ЭЭГ-паттерны, состоящие из фронтальных двойных и тройных пиков, за которыми могут следовать медленные волны, если пациент проснулся, что нехарактерно для СД.

Имеются иные пароксизмальные события, которые описываются родителями и могут иметь эпилептическую природу, но их трудно классифицировать.

Триггеры

Один из главных симптомов, который характеризует пациентов  с СД является их экстремально низкий эпилептический порог чувствительности к внешним и внутренним стимулам. Эта чувствительность, которая особенно наблюдается у наиболее маленьких детей, является наиболее беспокоящим фактором для родителей, которые стремятся защитить своих детей от ситуаций, которые ассоциированы с повышенным риском проявления приступов. Будут обсуждены следующие состояния: изменение температуры и горячие ванны, свет, паттерны, физические упражнения, возбуждение и эмоции. Родителями сообщаются и другие потенциальные преципитальные факторы, но они остаются неподтверждёнными.

Изменение температуры

Во время выделения этого заболевания мы подчеркнули «чувствительность к жару» у пациентов. Однако более правильно говорить о том, что изменение температуры тела может быть провоцирующим фактором, поскольку уровень температуры, который может спровоцировать приступ, часто находится ниже того уровня, который называется «жаром». Конечно, жар ассоциирован с температурой тела равной или выше 37.8 ° C, но приступ может начаться, когда температура ниже 37.0 ° C. Это повышение температуры может быть вызвано инфекцией. Иногда температура тела повышается к концу приступа, а иногда она быстро снижается, и нет распознаваемых причин для такого маленького скачка. Родители знают о такой чувствительности к температуре, а потому постоянно наблюдают за ребёнком и измеряют температуру его тела для получения мельчайших сигналов о наступлении жара и предотвращении приступа.

Чувствительность к температуре становится очевидной тогда, когда ребёнок принимает горячую ванну. Это впервые описано японскими авторами (Огино и др., 1985), поскольку полное погружение в горячую воду (от 39 ° C до 42 ° C на 5 — 10 минут) является культурной особенностью в Японии. Авая и др. (1989) провёл впечатляющие исследования, которые показали критичную роль повышения температуры тела независимо от инфекции или физических упражнений. Они записали ВЭЭГ у семи детей с ТМЭМ во время погружения в горячую воду, в течение чего непрерывно мониторили температуру их тела. Клинически приступы провоцировались после 7 — 25 минут после погружения, когда ректальная температура поднималась выше 38 ° C. Дополнительно пять пациентов отчётливо показали увеличение частоты и длительности эпилептических разрядов в зависимости от повышения температуры, кульминацией чего были клинические проявления приступов: абсансы, ГТКП, СПП и массивные миоклонические вздрагивания. В европейских странах эффект от горячих ванн более редок, и был зарегистрирован у 8 из 37 итальянских пациентов (Рагона и др., 2010).

Экстремальные температуры также могут представлять собой провоцирующий фактор, и у некоторых пациентов больше приступов наблюдается летом и в тёплых регионах.

У пациентов очевидно увеличенная предрасположенность к инфекциям: ОРВИ часты, а пневмония может быть очень тяжёлой. Однако иммунологические исследования не показали аномалий, которыми можно объяснить эту предрасположенность (Нието и др., 2000; Огуни и др., 2001).

Фотосенситивность и паттерны

Фотосенситивность может проявляться как патологическая реакция на пульсирующую фотостимуляцию (ПФС), яркий свет или интенсивный контраст между ярким светом и тьмой. Эффект от закрытия глаз также может быть отнесён к разряду фотосенситивности, также как и эффекты от паттернов и телевизионного экрана, поскольку они могут создавать крайне контрастные стимулы. Все эти стимулы могут провоцировать приступы различных типов: миоклонии век, атипичные абсансы (обычно с миоклонусом) и клонические приступы (с или без парциального начала). Чувствительность к паттернам не всегда легко определить у маленьких детей, а потому за ними необходимо тщательно наблюдать. Все типы более или менее контрастирующих паттернов, которые присутствуют в окружающей среде, могут быть провоцирующими факторами: геометрические узоры и пунктирные линии на стенах, крышах, тротуарах, одежде, окнах, эскалаторах, тропинках из плитки, буквы и геометрические фигуры в детских книжках и т. д.

Фотосенситивность сложно анализировать, поскольку она не остаётся постоянной в течение периода заболевания. Наблюдается различие между фотосенситивностью в лаборатории ЭЭГ и повседневной жизни, частично из-за различия в источниках света, или из-за того, что некоторые менее доступны для регистрации фотопароксизмальных ответов (Спеккио и др., 2011). Однако со времени первого описания фотосенситивность является одним из главных симптомов (Драве, 1978; Драве и др., 1982; Далла Бернардина и др., 1982), но хотя она была упомянута во многих исследованиях, тщательно изучена была только в нескольких из них.

В нашей серии исследований 1992 года (Драве и др., 1992a) ЭЭГ-фотосенситивность наблюдалась по крайней мере единожды в течение периода заболевания у 31 пациента (49 %) с началом между 3 месяцами и 5 лет и 6 месяцев. У шести пациентов она являлась постоянной. У десяти пациентов она наблюдалась только единожды. У семи детей мы смогли оценить продолжительность периода её наличия: от 3 месяцев до 11 лет и 6 месяцев. Мы также обнаружили провоцирующий эффект от закрытия глаз (10/63) (рис. 16), паттернов (7/63) и телевизора (1/63) для миоклонуса и пик-волн. Самостимуляция при помощи закрытия глаз и наблюдения паттернов наблюдалась у 10/63 пациентов. Закрытие глаз может провоцировать эпизоды «трепетания глаз», когда имеет место незначительный миоклонус век, глазные яблоки закатываются, а ребёнок слабо реагирует на внешние стимулы. Эти эпизоды кратко прерываются открытием глаз, но могут продолжаться несколько минут.

Охки и др. (1997) также некоторое время наблюдал вариабельность фетосенситивности у четверых пациентов. Рагона и др. (2010) описал чистую историю чувствительности к паттернам у 11/37 пациентов (по отношению к: бликам Солнца на воде, отражениям в окнах, узорам, эскалатору и плитке на крыше).

В серии из 53 пациентов Фонтана и др. (2004) обнаружил фотосенситивность у 38 % пациентов, чувствительность к паттернам у 17 %, самостимуляцию у 40 %.

В серии из 39 пациентов в Токио (Огуни и др., 2001) у шестерых были множественные ежедневные атаки (более чем 100 — 200 в день), которые были связаны с интенсивностью фонового освещения, то есть приступы становились более частыми при более ярком освещении, в то время как их частота существенно снижалась в темноте. Также наблюдался чёткий ответ на ПФС, но более тщательное исследование этого феномена в одном случае показало, что ответа на ФПС не было при низких частотах, зато яркость света имела большее влияние. Преимущественным типом приступов у этих пациентов были миоклонии и атипичные абсансы с выраженным миоклонусом век, при этом последние были связаны с ретропульсивными движениями головой. Они становились непрерывными сразу же после помещения пациента на яркий искусственный свет или на солнце. Поскольку такие приступы часто и легко переходят в ГТКП, пациентам приходится носить тёмные очки, когда они выходят на улицу, либо даже остаются внутри помещения. У одного пациента Миямото и др. (1993) описали постоянную чувствительность к свету, которая постепенно сошла на нет примерно к пяти годам, а фотосенситивность и чувствительность к паттернам прекратилась к семи годам. Такахаши и др. (1999) показали, что пациенты с ТМЭМ имеют пароксизмальный ответ, который отличается от такого у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией, поскольку он зависит от яркости света, а не от длины волны. Эта находка может подсказать, что эта чувствительность к постоянному свету находится на самом тяжёлом конце спектра фотосенситивности пациентов с ТМЭМ. Дети с чувствительностью к постоянному свету выглядят наиболее тяжёлыми, особенно когда у них проявляется самостимуляция. Эта находка подтверждена Далла Бернардина и др. (1987) и Фонтана и др. (2004).

Рис. 16. Эффект от закрывания глаз у мальчика в возрасте 3 лет. A: Закрывание глаз провоцирует вспышку диффузных нерегулярных пиков и волн, а также медленных волн, которые ассоциированы с морганием, которое было прервано открытием глаз, и возобновилось тогда, когда ребёнок снова закрыл глаза. B: Это более регулярный разряд, который также спровоцирован закрытием глаз, который также ассоциирован с морганием и краткой потерей реагирования на внешние стимулы. EMG1+EMG1 — правая дельтоидная мышца, PNG1+PNG1 — левая дельтоидная мышца.

Другие стимулы

Среди других стимулов, которые наблюдались, можно отметить: физические упражнения, возбуждение и эмоции. Многие родители отмечали проявление приступов после игры в саду, бегания, прыжков, получения подарка, выслушивания упрёка, участия в праздновании (рождество, день рождения или школьный праздник), замены учителя и др., однако пока не опубликовано результатов релевантного исследования. Родителями также сообщаются другие несистематические ситуации, которые остаются изолированными: качание на качелях, вода, шум.

Интериктальная ЭЭГ

• Во время бодрствования фоновая активность на ЭЭГ остаётся нормальной или является слегка ненормальной в 50 % случаев. В другой половине случаев фоновая активность становится медленной и плохо организованной. Фактически фоновая активность зависит от времени, когда снимается ЭЭГ: она медленнее во время периода многочисленных приступов, а также на неё могут влиять принимаемые лекарственные средства. Специфическая тета-активность во фронтально-центральных областях, которая у некоторых пациентов наблюдается в дебюте заболевания, проявляется в большинстве случаев и остаётся до конца (Охки и др., 1997; Бюро и Далла Бернардина, 2011). В некоторых случаях нет даже эпилептиформной активности. Если она присутствует, она является фокальной и мультифокальной, в подавляющем большинстве случаев локализована в фронтально-центральных и центрально-височных областях и вертексной области, но иногда она заметна и в задних областях, являясь ассоциированной с генерализованными аномалиями (рис. 17). Нет взаимосвязи между локализацией интериктальными аномалиями и местом начала приступа. Аномалии представлены пиками, пиками и волнами, полипик-волнами. Генерализованные разряды пик-волн более часты во время миоклонических каскадов.

Закрытие глаз выявляет субклинические и клинические разряды пиков и пик-волн в 25 % случаев.

Чёткая фотосенситивность имеет место в большой доле случаев совместно или без связи с клиническими проявлениями. В других случаях наблюдается флуктуация фотосенситивности.

• ЭЭГ во сне обычно хорошо структурирована с физиологическими паттернами и имеет цикличную организацию, за исключением тех случаев, когда в течение ночи происходит несколько приступов. Однако даже в этих случаях можно легко дифференцировать и идентифицировать фазы БДГ и не-БДГ. Пароксизмальная генерализованная или локализованная активность становится более выраженной и яркой. В 4-ёх из 60 случаев (в наших исследованиях) на интериктальной ЭЭГ имеются быстрые ритмы, за которыми иногда следует уплощение или полипик-волны, очень похожие на те, которые наблюдаются при СЛГ. Иногда имеет место важная активация фокальных аномалий, особенно во фронтальных областях, билатерально или доминантно в одном полушарии. Эти аномалии могут стать продолженнами или субпродолженными во время фазы медленного сна, и пропадают во время фазы БДГ (рис. 18).

Рис. 17. Интериктальные аномалии во время бодрствования у девочки в возрасте 5 лет. ЭЭГ в бодрствовании: генерализованные пики, волны и независимые мультифокальные пики в фронто-центральной и теменно-затылочной областях. EMG1 — правая дельтоидная мышца, EMG2 — левая дельтоидная мышца, EMG3 — правая разгибательная мышца запятья, EMG4 — правая сгибательная мышца запястья, ECG — ЭКГ.

Рис. 18. Интериктальные аномалии во время сна у девочки в возрасте 12 лет и 6 месяцев. Сверху: сон в фазе не-БДГ; субпродолженные пики и пик-волны во фронтальных регионах. Снизу: сон в фазе БДГ; исчезновение пик-волн и появление диффузных медленных волн с высокой амплитудой в левом полушарии. Необходимо отметить изолированный фронтально-височный пик справа.

Неврологические знаки

В самом дебюте заболевания у младенцев, как наблюдается, имеются нормальные развитые по возрасту навыки. Неврологические знаки возникают прогрессирующе, одновременно с психомоторной задержкой, но не у всех пациентов. Эти знаки представляют собой гипотонию, атаксию, пирамидальные знаки и интериктальный миоклонус.

• Гипотония является наиболее ранним знаком, который можно обнаружить в возрасте около года. О нём сообщается практически у всех пациентов в серии Далла Бернардина и др. (1982). Имеет смысл тщательно наблюдать за гипотонией у детей, которые только начинают учиться ходить, поскольку она может быть причиной дальнейших ортопедических проблем. В нашей практике мы советуем родителям и наблюдающим врачам уделять много внимания ортопедическим проблемам со ступнями и принимать меры в виде физиотерапии на ранних стадиях.

• Атаксия возникает в возрасте, когда пациент начинает ходить, обычно в нормальном возврате (12 — 18 месяцев). Обычно в начале имеет место только задержка в развитии навыков ходьбы, однако далее походка остаётся нестабильной, положение ног обычно широкое, а движения плохо координируются. Об атаксии сообщалось в 83 % случаев в нашей первой серии из 42 пациентов (Драве и др., 1985) и 80 % в первой серии из 20 пациентов у Далла Бернардина и др. (1982). В более поздних публикациях частота атаксии варьировалась от 50 % до 83 %. Атаксия часто неочевидна в начале течения заболевания, однако может проявиться в детстве, часто после эпилептического статуса или ухудшения приступов. Некоторые родители обнаруживают нарушения в походке только тогда, когда их ребёнок идёт в детский сад, — в сравнении с его одногруппниками. В этих случаях атаксия обычно увеличивается с возрастом. С другой стороны, у некоторых пациентов атаксия может ослабляться с возрастом. Ассоциация между гипотонией и атаксией приводит к своеобразной форме походки и бега, как будто бы у детей вместо ног спагетти, как описала одна мама.

• Пирамидные знаки мы обнаружили у 50 % наших пациентов (Драве и др., 1985) и 80 % у пациентов Далла Бернардина и др. (1982). Они состоят из увеличенных по продолжительности рефлексов глубоких сухожилий, особенно заметных на нижних конечностях, а также знаки Бабинского. Часто дети ходят на цыпочках. Эти знаки обычно учащаются в периоды повторных конвульсивных приступов, и урежаются, когда интериктальные периоды становятся длительнее. Поэтому, возможно, они редко упоминаются в других сериях. Карабалло и Фейерман (2006) сообщили о 22.6 % этих знаков в своей серии.

• Интериктальный миоклонус. Если миоклонус не постоянный, то миоклонические подёргивания являются частыми, проявляющимися в то же самое время, что и миоклонические приступы в возрасте от 1 года до 5 лет. Они также наблюдаются у многих пациентов, у которых нет миоклонических приступов. Они либо вовлекают конечности с преобладанием дистальной части, либо лицевые мышцы независимо. Они проявляются во время отдых и учащаются при произвольном движении. Нет соответствующих изменений на ЭЭГ. Они учащаются в периоды обострения приступов, особенно у более старших детей с частыми ночными приступами на следующий день после пробуждения.

Частота интериктального миоклонуса варьирует в различных сериях: от 100 % (Джованарди Росси и др., 1991; Наббут и др., 2003) до 80 % (Далла Бернардина и др., 1982), 33.3 % (Фонтана и др., 2004) и 36 % (Огуни и др., 2001). Это различие объясняется двумя факторами. Во-первых, некоторые авторы отбирают только пациентов, у которых есть миоклонические приступы, у всех из которых наблюдается интериктальный миоклонус. Во-вторых, интериктальные подёргивания иногда сложно вычленить. У некоторых пациентов они редки, иногда проявляются только перед самым приступом, и их распознавание требует специального внимания. Лучшим способом изучения является полиграфический ЭЭГ-мониторинг. У гиперактивных детей они могут быть более выраженными тогда, когда ребёнка просят выполнить действие с точными движениями, такими как питьё, установка друг на друга кубиков, держание в руке ложки. В серии Марселя из 60 пациентов, выбранных по результатам записей приступов при помощи поли-ЭЭГ-мониторинга, у 51 имеет место интериктальный миоклонус (85 %), в то время как в другой серии пациентов, с которыми не производился поли-ЭЭГ-мониторинг, значение составляло только 36 % (Драве и др., 1992a).

Неврологические знаки не всегда наблюдаются в течение периода заболевания, и их проявления в течение времени обсуждаются в главе, посвящённой долгосрочному прогнозу.

• Автономные симптомы. В США внимание родителей и врачей обращается на симптомы автономной нервной системы. Интересное исследование проведено Викал и др. (2009), который провёл обследование в детской неврологической клинике основываясь на пояснениях родителей о дисфункциях в автономной системе: холодные конечности, покраснение или посинение конечностей, изменение в потоотделении, расширенные зрачки, медленное опорожнение желудка, эпизоды тахикардии, покраснение лица или груди без каких-либо видимых причин, и кластеры по крайней мере четырёх из перечисленных знаков, проявляющихся в течение не менее 15 минут. Частота описывается как «никогда», «очень редко», «ежемесячно», «еженедельно», «несколько раз в неделю» или «ежедневно». Этот опросник был предложен родителям пациентов с СД (54), а также родителям пациентов с другими неврологическими диагнозами, за исключением ДЦП, тяжёлого неврологического расстройства или нейродегенеративных расстройств, подходящих под иные критерии (78). Среднее число дисфункций автономной системы, происходящих по крайней мере еженедельно составляло 2.89 в группе СД против 0.65 в контрольной группе (p = 0.001). Зная о том, что Топирамат (TPM) может уменьшать потоотделение, все дети, принимающие TPM, были исключены из обеих групп, и различие осталось значимым: 2.65 в группе СД против 0.56 в контрольной группе (p = 0.001). Несмотря на свою ретроспективную природу, это исследование, похоже, показывает, что автономные дисфункции являются обычным делом у детей с СД. Это открытие должно быть более детально изучено, поскольку оно может быть связано с повышенным риском SUDEP у таких пациентов.

3. Психомоторное и когнитивное развитие

Задержки в развитии становятся прогрессивно очевидными на второй год. Обычно дети начинают ходить в обычном возрасте, однако нестабильная походка остаётся необычно долгое время. Иногда после первых независимых шагов ребёнок падает из-за начавшегося приступа, после этого он пугается и не старается снова встать на ноги и ходить без поддержки на протяжении нескольких недель.

Использование речи тоже начинается в обычном возрасте с неправильным произношением звука [р] и лепетом в первый год, но развивается очень медленно, и обычно речь не достигает стадии конструирования простейших предложений.

Тонкая моторика не развивается должным образом, и развитие пациентов нарушается постоянным миоклонусом и недостатком хорошей координации между глазами и руками, что не позволяет им получить умения выполнять ежедневные активности и играть. Большинство детей не могут нарисовать картинки и в будущем при письме могут использовать только заглавные буквы.

Низкое внимание является главнейшим фактором, ответственным за их неспособность обучаться. Другими факторами являются: гиперактивное и неповинующееся поведение, а также упрямство. Они обычно беспокойны, не слушают взрослых и не интересуются игрой с развивающими игрушками и участием в обычных для их возраста активностях. И наоборот, они могут решать загадки и постоянно смотреть мультфильмы.

Отчёты о речевой и физиотерапии, а также примеры рисунков в различном возрасте приведены в Приложениях 1 и 2.

Старые психометрические данные

Несколько авторов сообщили о психометрических данных:

• Далла Бернардина и др. (1987) категоризовали 29 пациентов со средним возрастом 11 лет и 8 месяцев в 3 группы: 9 пациентов имели средние речевые навыки, но низкий уровень обучаемости (плохой прогноз); 9 пациентов разговаривали только изолированными словами и имели отставание в школе (ещё более плохой прогноз); 11 пациентов вообще не разговаривали и не посещали школу (самый плохой прогноз). Факторами, которые негативно влияли на когнитивное развитие, были наличие миоклонуса (миоклонический статус, массивные вздрагивания и интериктальный миоклонус), генерализованные и унилатеральные клонические приступы, самостимуляция, статус абсансов и визуальная чувствительность.

• Джованарди-Росси и др. (1991) сообщили о менее тяжёлом повреждении у 15 пациентов со средним возрастом 14.5 лет. Задержка умственного развития имела место во всех случаях, будучи тяжёлой в 11 (коэффициент интеллекта [IQ] ниже 50) и умеренной в 4 (IQ между 50 и 75). Речь была структурирована во всех случаях, но выраженность и содержание были ниже, чем в среднем для данной возрастной группы. Поведенческие и аффективные расстройства присутствовали у 11 пациентов и включали в себя: гиперактивность (7 случаев), агрессивность (4 случая), противоречивость (6 случаев), идиотизм (2 случая) и аффективные относительные расстройства (4 случая).

• Якуб и др. (1992) сообщили о 20 пациентах, из которых у троих не было миоклоний, в возрастной группе со средним возрастом 5 лет и 2 месяца. У всех пациентов были поведенческие расстройства и задержка речи. 12 пациентов (средний возраст 5 лет) были подвергнуты психометрическому тестированию по методике Brunet-Lezine. Коэффициент развития [DQ] был около 50 в трёх случаях, около 60 в трёх случаях и около 70 в четырёх случаях. У двоих пациентов тестирование было проведено дважды, и результаты были выше 80 в возрасте 18 и 21 месяцев и опустились до 70 в возрасте 5 лет.

• Фудживара и др. (1992) изучили 29 пациентов, у которых диагнозом были: типичная ТМЭМ, атипичная ТМЭМ, некурабельная эпилепсия с ГТКП младенчества, в возрасте от 6 лет 7 месяцев до 20 лет, медиана: 10 лет и 11 месяцев. У всех пациентов наблюдалось плохое развитие и задержка умственного развития от умеренного до тяжёлого.

• Ванг и др. (1996) сообщили о 10 пациентах в возрастной группе со средним возрастом 4 года и 1 месяц. У всех наблюдалась задержка развития речи с нарушениями в артикуляции и произношении слов, гиперактивность, дефицит внимания и неуклюжесть. Интеллект тестировался у 5 пациентов в возрасте старше 4 лет, и у всех IQ был между 42 и 76. Нейропсихологическое ухудшение персистировало в возрасте от 4 до 5 лет, после чего останавливалось без дальнейшего ухудшения. Все пациенты требовали раннего вмешательства и специального обучения.

• Карабалло и Фейерман (2006) сообщили о 53 пациентах со средним возрастом 11 лет. Задержки умственного развития были небольшими у 18 детей (34 %), умеренными у 21 (40 %) и тяжёлыми у 14 (26 %). Экспрессивная и рецептивная дисфазия наблюдалась у 8 пациентов, гиперактивность у 43 и аутизм у 2. Однако возрастной разброс был велик (от 4 до 14 лет) и конкретные возрасты пациентов не указывались.

• Пациент с нормальным когнитивным развитием был описан Буони и др. (2006): 13-летний мальчик с ТМЭМ, двумя пережитыми эпилептическими статусами и нонсенс-мутацией de novo в гене SCN1A. В возрасте 13 лет его IQ был 125 (WISC-R). Авторы соотнесли это необычно хорошее завершение с прогрессивным уменьшением количества приступов в возрасте после 4-ёх лет.

Недавние неврологические исследования

• Неврологическое исследование было проведено в Марселе (Кассе-Перро и др., 2001; Вольф и др., 2006) на 20 пациентах в возрасте от 11 месяцев до 16 лет и 7 месяцев, среди которых 10 пациентов наблюдались более 3-ёх лет. Во всех случаях имели место когнитивные и поведенческие сложности, но различающиеся по степени (рис. 19).

Рис. 19. Эволюция коэффициента развития (по Вольф и др., 2006).

Нейропсихологический дефицит затрагивает все навыки: моторные, лингвистические и визуальные возможности поразительно страдают. В визуально-конструкторской области деятельности глобальный режим организации визуальной информациизатронут больше, нежели фрагментарный подход к конструированию. Поведение отмечается гиперактивным и психотической природой отношений и, иногда, аутистичными чертами. Проявления нейропсихологических нарушений, кажется, зависят от тяжести эпилепсии в течение первых двух лет жизни. Дети с изначально высокой частотой конвульсивных приступов испытывают более ранее замедление психомоторного развития по сравнению с теми, у которых было меньше приступов в первые два года жизни. Также наблюдается некоторое соотношение между общим числом приступов, их длительностью и умственным развитием. Трое детей имели лучшее развитие, и их речь была более сохранена, даже если их прогресс проходил в дисгармоничном режиме. Это коррелирует с более мягкой эпилепсией и снижением количества конвульсивных приступов после 6 лет. У одного ребёнка наблюдалось увеличение количества конвульсивных приступов после 6 лет, но без замедления развития и изменения поведения. Это может быть объяснено большим влиянием приступов на развитие в первые годы жизни. Так что стагнация или деградация наблюдается в первые шесть лет жизни, а потом наблюдается положительная эволюция, хотя и дисгармоничная, и некоторые пациенты смогли посещать специализированные школы или приюты.

• Рива и др. (2009) изучили двух пациентов в их болезни с 11 и 23 месяцев до 7 лет и 6 месяцев и 8 лет и 6 месяцев соответственно, с периодическим тестированием по шкале умственного развития Гриффита. Несмотря на различное течение эпилепсии и более мягкое течение оной у второго пациента, казалось, что у обоих наблюдается одинаковое снижение DQ ниже 50 баллов во всех шести областях тестирования во время последнего тестирования. Несмотря на то, что авторы дали хорошее описание истории обследования этих пациентов, возраст дебюта заболевания и возраст первого тестирования указан не был. Так что сложно сказать, насколько отставало развитие этих пациентов уже в первый год жизни. Авторы не рассматривали возможные различия в программе лечения и не занимались исследованием корреляции клинических событий и нейропсихологических исследований. Однако поскольку оба пациента являлись носителями нонсенс-мутации в гене SCN1A, авторы подчёркивают роль мутации per se в когнитивной задержке, наблюдаемой при СД.

• Рагона и др. (2010) сообщили об интересном исследовании 37 пациентов относительно тестов на общее развитие и развитие когнитивных способностей. Они разделили своих пациентов на три группы в соответствии с возрастом, в котором проводилось тестирование. Анализ результатов показал, что количество пациентов с тяжёлой умственной отсталостью увеличивалось с увеличением возраста пациентов (рис. 20). В группе 1 (16 пациентов, которые тестировались в возрасте старше 10 лет), 10 пациентов не смогли участвовать в тесте из-за очень низкого когнитивного уровня и поведенческих нарушений, у двоих наблюдалось тяжёлое отставание и только у четверых было мягкое или умеренное отставание в развитии. В противоположность, в группе 2 (6 пациентов, которые тестировались в возрасте от 7 до 10 лет) когнитивные задержки были тяжёлыми только у одного пациента, умеренными у двоих и мягкими у троих. В группе 3 (15 пациентов, которые тестировались в более раннем возрасте от 6 месяцев до 6 лет) задержки в развитии становились очевидными со второго года жизни с гетерогенными уровнями: от тяжёлых задержек (2 случая), умеренных (3 случая), мягких (5 случаев) и даже нормального развития в возрасте между 5 и 6 годами (2 случая), оставшиеся трое пациентов были младше трёх лет.

Авторы комментируют, что во время детства не было ухудшения. Вместо этого развитие замедлялось и стагнировалось перед пятью годами и оставалось стабильным после этого. Снижение IQ соотносится с увеличивающимся разрывом между увеличивающимся возрастом и стабильным умственным состоянием, а также с увеличением моторных и поведенческих нарушений.

Рис. 20. Коэффициент развития и возраст (по Рагона и др., 2010). С разрешения авторов.

• Рагона и др. (2011) осуществили ретроспективное мультицентровое исследование в целях подтверждения предыдущих собранных данных и определения факторов, которые определяют когнитивный дефицит, наблюдаемый у большинства пациентов с СД. Серия включала в себя 26 пациентов из 6 различных центров, наблюдаемых с дебюта приступов до, по крайней мере, возраста 4-ёх лет. Во всех случаях были получены серийные ЭЭГ во сне и в бодрствовании с полиграфией и видеозаписью, результатами МРТ и генетическим анализом гена SCN1A. Были проведены серийные стандартизированные тестирования, включая тесты Гриффита, Брюнет-Лезин и WIPSSI в соответствии с возрастом и применимостью. Типы приступов, средняя частота и квадратичное отклонение частоты приступов тщательно изучались в соответствии с проявлением эпилептического статуса и миоклонических приступов. Эффекты эпилепсии и генетических факторов на когнитивный уровень были проверены при помощи различных обобщённых линейных моделей. Прогрессивное ухудшение когнитивных навыков с увеличением возраста наблюдалось у 12 пациентов, в то время как у 7 когнитивные навыки оставались на уровне нижней границы среднего по возрасту 4 года (рис. 21).

Группа 1: 19 детей, дебют 5.3

Группа 2: 7 детей, дебют 6.5:

Рис. 21. GQ и у всех пациентов и в двух подгруппах (по Рагона и др., 2011). В группе 2 с мельчайшими ухудшениями только у 1/7 пациентов имели место миоклонические приступы и атипичные абсансы в противоположность 12/19 в группе 2.

В целом эти данные свидетельствуют о том, что эпилептический фенотип вносит вклад в когнитивное развитие, а потому раннее появление миоклонуса и (или) абсансов может иметь негативное влияние на прогноз. Однако широкий набор когнитивных нарушений подсказывает, что вместе с приступами имеются и иные факторы, включая антиэпилептические препараты, реабилитация и окружение в семье, сильно влияют на когнитивные навыки. Более того, вариабельность результата и проявление неврологического дефицита, жёстко приписываемые эпилептической активности (например, атаксия), подсказывают, что каналопатия сама по себе является решающим фактором в определении фенотипа. Роль каналопатий во включении симптомов, иных чем приступы, хорошо описана на мышиной модели ТМЭМ, в которых выборочный отказ чувствительности ГАМК-ергических нейронов, полученный из-за мутации в гене SCN1A, лежит в основе как эпилепсии, так и моторного дефицита (Калуме и др., 2007). Показано, что сниженная возбудимость нейронов Пуркинье в головном мозге, наблюдаемая у мутантных мышей, в одиночестве достаточна для проявления атаксии (Груссер-Корнельс и Баурле, 2001). Считается понятным, что генетические детерминанты (тип мутации, факторы модуляции и эпигенетическое влияние) могут лежать в основе различных типов эпилепсии и умственного фенотипа, и эпилепсия является всего лишь одним фактором, который участвует в определении окончательного прогноза.

• Шеффо и др. (2011a) осуществили оригинальное исследование для получения данных о начале аномалий в нейроразвитии, включая аномалии в визуальных функциях и поведении, в небольшой группе из 5 детей с СД. Четверо были отобраны из группы детей с тяжёлыми фебрильными судорогами и последующим риском развития СД, в то время как последний ребёнок изучался тогда, когда уже были ясные знаки наличия этого синдрома. У троих наблюдалась пограничная форма без миоклонических приступов. Возраст начала наблюдений варьировался от 30 до 51 месяца. Нейроразвитие оценивалось при помощи шкалы Гриффита. Оценка визуальных функций включала в себя: подвижность глазных яблок, внимание на расстоянии, острота зрения, бинокулярные зрительные поля, тест сдвига фиксации и стереоскопическое зрение. После возраста в 18 лет поведенческие проблемы оценивались при помощи контрольного списка Ахенбаха по поведению детей для возраста от 1.5 до 5 лет (CBCL/1‰-5). У этих пациентов когнитивные нарушения проявились немногим позже, чем указывалось ранее: в возрасте 24, 32, 39 и 51 месяц, и в одном случае уровень DQ был всё ещё оптимальным в возрасте 51 месяц. Более интересным является детальное тестирование различных визуальных функций. Оно показало, что у четверых детей, которые были протестированы на второй год жизни либо в 2.5 года, имеют место диффузные вовлечения почти всех, если не всех, изучаемых аспектов визуальных функций. В этих случаях аномалии в визуальных функциях предшествовали аномалиям в развитии, в каком-то смысле они объявляли о начале проблем с нейроразвитием. Атипичный случай наблюдался у пятого ребёнка, у которого никогда не было ни когнитивных нарушений, ни проблем с визуальными функциями.

Четыре из пяти пациентов не являлись носителями мутации в гене SCN1A, в то время как у пятого была найдена нонсенс-мутация в этом гене. Даже несмотря на то, что нонсенс-мутации обычно ассоциируются с тяжёлым фенотипом, у этого пациента DQ был в норме до возраста 30 месяцев в условиях отсутствия поведенческих нарушений, после чего задержки наступили в возрасте от 30 до 52 месяца.

Предиктивная значимость повреждённой визуальной функции в когнитивном развитии была также ранее показана у детей с ранним повреждением мозга (Меркури и др., 1999) или у детей с синдромом Веста (Гуццетта и др., 2008). Позднее развитие повреждений визуальных функций у пациентов с СД, когда когнитивное развитие уже установлено, может принять в расчёт задержки в развитии, которые в редких случаях обуславливают ранний и катастрофичный вид синдрома Веста.

Предварительные данные показывают, что у таких пациентов ранее и последовательное тестирование визуальных функций должно быть произведено как можно более в раннем возрасте, поскольку имеется зависимость в вариабельности и прогнозе нейроразвития, которая должна быть изучена более тщательно. Наличие повреждения визуальных функций, которое предвосхищает когнитивные нарушения может дать полезную прогностическую информацию, равно как и намёки на лучшее понимание механизмов когнитивных повреждений, наблюдаемых при данном синдроме.

• В другом исследовании этих же авторов (Шеффо и др., 2001b) сравнивались 12 детей, и оно подтвердило, что нейроразвитие в первый год жизни является гетерогенным и не всегда ведёт с выраженному дефициту. Пятеро пациентов изучались с 4-ёх до 9-ти лет. У всех DQ был ниже нормального уровня, но ни у кого не было серьёзных умственных задержек (рис. 22). Одна девочка достигла пограничного уровня IQ в возрасте 8 лет и смогла научиться читать, писать и считать. У всех пациентов были явные нарушения координации между глазами и руками, визуального внимания, выраженной речи, памяти и исполнительных функций. Длительное обследование показало во всех случаях частичное восстановление речевых функций и в меньшей степени визуального внимания. В противоположность этому мягкое восстановление координации между глазами и руками наблюдалось только у двоих пациентов. Патологически повышенная отвлекаемость, гиперактивность и противоречивость наблюдались у всех пациентов во время первого тестирования, но затем последовало улучшение.

Рис. 22. Эволюция GQ (шкала Гриффита) и IQ (WIPSI и WISC) у 2-ти пациентов. Только у двоих пациентов GQ или IQ упал ниже 60 пунктов (по Шеффо и др., 2011b).

Суммируя, можно указать, что все авторы сообщают о нормальном развитии в начале заболевания с последующей деградацией, ассоциированной с поведенческими нарушениями, которая начинается через несколько месяцев после дебюта приступов и заканчивается когнитивными нарушениями различной степени в детстве. В ранних отчётах эта деградация была тяжёлой, в то время как в более поздних сообщается о гетерогенных нарушениях и наличии у некоторых пациентов мягкой или умеренной когнитивной задержки. Точные нейропсихологические исследования показали, что некоторые специфические функции, такие как зрительное восприятие, координация между глазами и руками, выраженная речь и исполнительные функции затрагиваются сильнее, нежели другие функции. Дефицит внимания является наиболее постоянным и ранним симптомом. Также во время второго года жизни наблюдается гиперактивность. Неуклюжесть проявляется позже. У многих детей появляются относительные трудности, часто психологической природы. Несмотря на то, что часто наблюдаются аутистические черты, редкий ребёнок фактически является аутистом.

4. Нейровизуализация и нейропатологии

Главный вопрос СД: обусловлены ли поведенческие и когнитивные проблемы повреждением мозга, которое спровоцировано приступами, часто продолжительными фебрильными и афебрильными различных типов, не поддающихся лечению (Гуеррини и Фальки, 2011). Были сообщения о нескольких семьях, в которых несколько человек являлись носителями мутаций в гене SCN1A: у тех, кто испытывал ограниченное количество приступов, было нормальное развитие, в то время у тех, у кого были некурабельные приступы, были умственно отсталыми (Сульс и др., 2010; Гуеррини и др., 2010). О наличии атаксичной походки, моторной неуклюжести, гиперактивности и паттернов дёргающихся движений также сообщалось у детей, которые страдают от тяжёлых приступов. Становится очевидным, что лежащий в основе генетический дефект обуславливает специфическую предрасположенность к приступам, но не является единственным детерминантом степени тяжести. Поскольку генетические аномалии per se не выглядят достаточными в качестве причин для расстройств, правдоподобно выдвинуть гипотезу о том, что иные факторы, возможно что зависимые от приступов структурные изменения, могут быть ответственными за производимые когнитивные нарушения.

ЭЭГ может быть нормальной в дебюте заболевания, но фоновая активность в дальнейшем может ухудшиться, а также могут появиться генерализованные и мультифокальные аномалии, такие как пики, пик-волны, полипики и медленные волны. Предполагается, что сохранённая фоновая активность коррелирует с более мягким когнитивным повреждением (Акияма и др., 2010). Имеется очень немного данных морфологической и функциональной нейровизуализации, равно как и информации о нейропатологиях при СД, а потому сложно аргументировать то, какие когнитивные и моторные ухудшения имеют структурные анатомические соответствия.

Исследования МРТ

В первых КТ- и МРТ-исследованиях мозга не было обнаружено больших аномалий, хотя время от времени сообщалось о знаках лёгкой или умеренной диффузной церебральной или мозжечковой атрофии, либо о увеличенном сигнале белого вещества (Далла Бернардина и др., 1982; Драве и др., 2005a, 2005b). У некоторых пациентов нейровизуализация была нормальной в дебюте, но затем произошла атрофия мозга (Драве и др., 2005a, 2005b). Только два исследования, оба ретроспективных, систематически исследовали данные МРТ (Зиглер и др., 2005; Стриано и др., 2007a). Зиглер и др. (2005) изучал пациентов, у которых не проводился генетический анализ гена SCN1A. Эти авторы обнаружили МРТ-изменения, соответствующие склерозу гиппокампа (СГ) у 10 пациентов из 14 с клиническим диагнозом СД в возрасте от 1.2 до 16 лет (среднее: 7.2). У шестерых, у которых были нормальные МРТ в начале, на повторных сканированиях СГ стал очевиден. Ни в одном из 10 пациентов не проявлялись клинические симптомы мезиальной височной эпилепсии. Церебральная или мозжечковая атрофия обнаружилась у 6 из 14 взрослых пациентов; у одного из них также визуализировался СГ (Янсен и др., 2006).

Стриано с коллегами (2007a) изучил данные МРТ 58 пациентов (у 35 из них обнаружены мутации в гене SCN1A), у которых последнее сканирование было произведено с разрешением 1.5 T в возрасте четырёх лет. Детализированное изучение области гиппокампа было доступно во всех снимках. У тринадцати пациентов (22.4 %) изучение МРТ показало наличие аномалий; у трёх пациентов были увеличены желудочки; у одного был унилатеральный СГ и у одного была фокальная корковая дисплазия (рис. 23). Длительность эпилепсии и возраст дебюта приступов не коррелировали с наличием аномалий на МРТ. Также не обнаружилось корреляций между аномалиями на МРТ и частотой эпизодов эпилептического статуса, случившихся в первые четыре года жизни. Аномалии чаще были обнаружены у пациентов, у которых нет мутаций в гене SCN1A (39.1 % против 11.4 %, p = 0.02). Однако, отсутствие мутаций в специфическом гене делает последнюю подгруппу более этиологически гетерогенной.

Рис. 23. Аномалия сигнала высокой интенсивности в левом височном отведении у трёхлетнего мальчика с мутацией в гене SCN1A и повторяющимися эпизодами левостороннего унилатерального клонического эпилептического статуса, запускаемого жаром, а также СПП, исходящих из правой височной области. Это изображение согласуется с фокальной корковой дисплазией. Корональное T2-взвешенное изображение.

Исследования SPECT

Всего лишь несколько исследований SPECT или ПЭТ доступно для пациентов с СД. Изучение SPECT (Ниет-Баррера и др., 2000a) показало зоны гиперперфузии у 8 из 10 пациентов; обследования ограничивались одним полушарием у 5 пациентов и были билатеральными у других 3. Зоны гиперперфузии не коррелировали с ЭЭГ-параметрами.

Нейропатология

Первое доступное нейропатологическое исследование, которое было произведено для СД, было проведено над 19-месячным мальчиком, который умер внезапно (Ренье и Ренкавек, 1990). Наиболее впечатляющими симптомами были микродисплазия мозжечка, коры и каналов тройничного нерва с окружающей эктопической тканью. Гиппокамп и ствол мозга были в норме. Дополнительный случай вскрытия был описан для 7-летней девочки, которая умерла от геморрагического шока, спровоцированного гриппом (Хаяши и др., 2004). Описанные наблюдения включали отёчные и ишемические изменения, связанные с геморрагическим шоком, равно как и слипшиеся извилины коры и гетеротопические нейроны в смежном белом веществе во фронтальной и теменной областях. В гиппокампе обнаружен мягкий глиоз в окончании двигательного нерва (CA4), а также присутствовали кальцифицированные области в бледном шаре. Миелиновые волокна были редуцированы в пирамидном пути.

Причины этих тонких структурных изменений, которые ни у одного из пациентов не наблюдались во время нейровизуализации, остаются неясными. Более того, неизвестно, имела ли место у этих пациентов мутация в гене SCN1A.

Ле Гал и др. (2010) обнаружили мультифокальную микроузелковую дисплазию в левой височной области и билатерально глиоз листка мозжечка во время нейропатологический исследований всего мозга ребёнка с СД и аномалиями в гене SCN1A. В экстенсивном посмертном исследовании трёх случаев у взрослых не было обнаружено гистологических знаков этого состояния; не было доказательств корковой нейродегенерации (Катарино и др., неопубликованные наблюдения, цитируются по Гуеррини и др., 2011).

Неоднозначный смысл структурных изменений

В рамках изучения СД нейровизуализация в большей мере не выявляет изменений, а нейропатологические исследования крайне ограничены. Корректность диагноза находится под сомнением в некоторых ранних отчётах, в которых не проводилось генетического обследования, из-за чего остались неоднозначности.

Работа Стриано и др. (2007a) предоставляет надёжную информацию об относительно хорошо охарактеризованной популяции, которая показывает, что аномалии в МРТ обнаруживаются в крайне малой доли пациентов, что подтверждает, что эпилепсия при СД имеет функциональную, а не структурную основу. С другой стороны, источник структурных аномалий, таких как фокальная атрофия мозга, кортикальная дисплазия и СГ у некоторых детей с мутацией в гене SCN1A остаётся неясным. Лежащие в основе механизмы атрофии мозга включают в себя вторичную дегенерацию нервных волокон, апоптоз (запрограммированную смерть клеток), воспаление и эксайтотоксичность, где продолжительные фебрильные судороги могут быть ответственны за СГ (Гуеррини и др., 2011). В то время как у некоторых пациентов не наблюдаются фокальные неврологические знаки, парциальные приступы или парциальные аномалии на ЭЭГ вместе с наличием аномалий на МРТ, которые в большей мере случайны, у других пациентов наличие эпилепсии определяется влиянием фокальных структурных аномалий, где большинство приступов и аномалий на ЭЭГ имеют ту же локацию, что и структурное изменение (Гуеррини и др., 2011) (рис. 24 и 25). Будущие количественные изучения результатов нейровизуализации, включая объёмные оценки, возможно, помогут обнаружить этиологическую роль изменений, наблюдаемых у этих пациентов. Шипо и коллеги (2010) сообщили о необычных аноксиишемических повреждениях на МРТ у пациентов с мутациями в гене SCN1A и СД, у которых происходили резистентные эпилептические статусы, наблюдаются тяжёлые когнитивные и моторные повреждения. Эти аномалии на МРТ не могут быть объяснены сбоем гемодинамики, однако нет правдоподобных причинных механизмов для этого.

Рис. 24. Корональное FLAIR-изображение. 16-летний мальчик с нонсенс-мутацией в гене SCN1A (p.Arg580X, R580X) и правосторонним СГ (указано стрелкой). Первый фебрильный приступ произошёл в возрасте 10 месяцев. Затем от 1 до 4 афебрильных приступов в год: версия вправо, левосторонние подёргивания, рвота. QIV: 78; QIP: 54; QIT: 64. Эта клиническая картина показательна для парциальной эпилепсии с чувствительностью к жару и источником приступов в правом полушарии.

Сакакибара и др. (2009) сообщили о двухлетней девочке, у которой имели место повторяющиеся эпизоды фебрильного эпилептического статуса во время младенчества и миоклонус, был поставлен клинический диагноз СД и нонсенс-мутация в гене SCN1A, которые развились в персистирующие правосторонние гемиклонические приступы и левосторонний унилатеральный кортикальный ламинарный некроз, за которым последовала прогрессирующая церебральная атрофия в возрасте 15 месяцев. Клиническая и нейрорадиологическая картины находились в соответствии с гемиконвульсивно-гемиплегическим синдромом (ГГС). Это наблюдение подтверждает потенциальную возможность, хотя и исчезающе редкую, риска у детей с СД возникновения структурных изменений, которые, фактически, становятся основой эпилептической энцефалопатии.

Рис. 25. ЭЭГ того же пациента, что и на рис. 23. Здесь показаны фокальные аномалии в правых височно-затылочных отведениях.

Охмори и др. (2008) сообщили о пациенте с типичным энцефалитом Расмуссена, у которого случайно была обнаружена мутация в гене SCN1A (R1575C), которая, к тому же, имелась у его отца, у которого не было проявлений. R1575C-мутированные каналы, случайно экспрессированные в почке человеческого эмбриона, оказывали дефективные электрофизиологические свойства. Хотя возможно, что эта ассоциация является случайной, это наблюдение открывает интересные перспективы к взаимодействию генетики и окружения в аспекте аутоиммунно-стимулированных поражений мозга. Более того, лежащая в основе дисфункция гена SCN1A может придавать мозгу уникальное свойство уязвимости, последствия которой не так легко обнаружить методами нейропатологии. Например, было показано, что изменения, спровоцированные приступами, могут затрагивать выбранную субпопуляцию клеток и требовать специфические экспериментальные установки для того, чтобы быть полностью понятыми в своих рамках и последствиях (Лю и др., 2003). Будущие исследования разъяснят, до каких рамок ранние диагнозы и усилия по контролю приступов при помощи более подходящих комбинаций препаратов могут влиять на развитие клинического ухудшения. Животные модели могут, в свою очередь, помочь разъяснить роль патологического ухудшения, если таковое происходит, и его предотвращение при помощи контроля приступов.

5. Генетика СД

(в соавторстве с Карлой Марини, Педиатрической неврологической отделение Детского госпиталя А. Мейера Университета Флоренции, Флоренция, Италия)

Натриевый канал  и СД

Клинический диагноз СД поддержан обнаружением мутаций в гене -субъединицы натриевого канала (SCN1A) у большинства пациентов. Потенциалзависимые натриевые каналы (ПЗНК) требуются для возбуждения и проведения потенциалов действия. Мутации в гене SCN1A были впервые обнаружены в рамках эпилептического синдрома генетической (ранее генерализованной) эпилепсии с фебрильными судорогами плюс (GEFS+) (Эскейг и др., 2000). Семейный эпилептический анализ или наличие в анамнезе фебрильных судорог иногда обнаруживается у пациентов с СД, и у большинства задействованных родственников имеет место GEFS+ (Сингх и др., 2001). В разрезе предрасположенности к судорогам, провоцируемым жаром, которые обычно имеют место при СД, Клейз с коллегами осуществил генетический анализ гена SCN1A у семерых детей, и у всех были обнаружены de novo мутации (Клейз и др., 2001).

Более 700 мутаций было ассоциировано с СД. Эти мутации случайным образом распределены по белку SCN1A, как имеет место и в случае GEFS+ (Мюллей и др., 2006; Марини и др., 2007; Депьенн и др., 2009b). Частота изменений гена SCN1A при СД составляет примерно 85 %. В рамках классического исследования Зангера мутации были найдены в порядка 80 % случаев и состояли из нонсенс-мутаций (40 %) и миссенс-мутаций (40 %), а оставшиеся представляли собой изменение точек сплайсинга. Большинство мутаций являются de novo, но унаследованные от родителей мутации встречаются в 5 — 10 % случаев и обычно являются миссенс-мутациями (Клейз и др., 2001; Наббут и др., 2003; Валлейс и др., 2003; Фудживара и др., 2003). В этих случаях у пробанда, семья которого изучалась, обычно наблюдался тяжёлый фенотип, в то время как у других членов семьи с этой же мутацией был более мягкий фенотип, входящий в спектр GEFS+ (Наббут и др., 2003; Фудживара и др., 2003). Были сообщения о нескольких семьях, в которых более одного ребёнка имели СД. Эти проявления имеют важные генетико-консультационные последствия, поскольку синдром может быть передан от незадействованного или мягко задействованного родителя к одному или большему числу тяжело задействованных детей через соматическую или мозаичную мутацию в эмбриональной линии у передающего родителя (Депьенн и др., 2006; Марини и др., 2006; Дженнаро и др., 2006; Моримото и др., 2006; Вадламуди и др., 2010). Этот механизм, похоже, играет роль у, по крайней мере, 7 % семей с СД (Депьенн и др., 2010). Пропорция мутированной аллели в крови пациентов с СД варьировалась между 0.04 и 85 %, и это может быть важным фактором, лежащим в основе внутрисемейной фенотипической вариабельности (Депьенн и др., 2010). Несомненно, что de novo мутации возникают в любое время, начиная от стадии преморулы эмбриона, что вызывает заболевание и имеет самую высокую пропорцию мутированных аллелей, до взрослого возраста, когда мутации возникают в эмбриональных линиях здоровых родителей, вызывая заболевание у потомков (Вадламуди и др., 2010).

Пациенты с клиническим диагнозом СД, у которых генетическое тестирование гена SCN1A показало отрицательный результат после секвенирования, всё ещё могут иметь делеции экзонов или хромосомные перестановки, которые затрагивают ген SCN1A (Мюллей и др., 2006; Марини и др., 2007; Сулс и др., 2006; Мадиа и др., 2006; Ванг и др., 2008). Размер этих генетических изменений варьирует от уровня миллионов оснований, затрагивающего  большое количество последовательных генов, до одного экзона в рамках гена SCN1A (рис. 26). Дупликации и усиления, затрагивающие ген SCN1A, являются дополнительным, редким молекулярным механизмом (Марини и др., 2009). Такие аномалии могут быть обнаружены при помощи мультиплексного лиганд-зависимого усиления пробы (MPLA) и далее характеризуется при помощи сравнительной геномной гибридизации (CGH) для определения размера аномалии и идентификации того, какие ещё гены задействованы (Марини и др., 2009). Анализ гаплотипа при помощи микросателлитных маркеров и единичных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), а также мультиплексная усиливающая квантификация (MAQ) также могут быть использованы для идентификации маленьких хромосомных аномалий, затрагивающих ген SCN1A (Мадиа и др., 2006; Сулс и др., 2006). Внутригенные и полногенные делеции, включающие ген SCN1A и (или) последовательного набора генов, затрагивают 2 — 3 % случаев СД и примерно 12.5 % случаев тех, у кого классический метод секвенирования Зангера дал отрицательный результат (Марини и др., 2009). Предположительно, что микрохромосомные перестановки, продолжающиеся за пределы гена SCN1A и включающие переменное количество следующих генов, могут потенциально быть ассоциированными с дополнительными дизморфическими особенностями (Мадиа и др., 2006), в зависимости от того, какие гены затронуты, или, возможно, с более тяжёлым фенотипом в случае, если затронуты -субъединицы других ПЗНК, гены которых сгруппированы на хромосоме 2q, такие как SCN2A, SCN3A, SCN7A и SCN9A (Перейра и др., 2004; Давидссон и др., 2008). Однако попытки найти корреляции генотип — фенотип в зависимости от размеры делеций дали противоречивые результаты. Перейра и др. (2004) предположили, что эпилептический фенотип является более тяжёлым и дизморфические особенности являются дополнительным фенотипическим проявлением у одного пациента, у которого большая делеция на хромосоме 2q, которая затрагивает гены SCN1A и SCN2A. Сулс и др. (2006) описал троих пациентов с микрохромосомальными перестановками, простирающимися за пределы гена SCN1A, у двоих из которых наблюдались дополнительные клинические особенности, а у третьего не наблюдались, что предполагает, что гаплонедостаточность этих дополнительно удалённых генов не является причиной таких особенностей у пациентов (Сулс и др., 2006). В других исследованиях было показано, что нет значительных клинических различий между пациентами с СД, у которых делеция затрагивает только ген SCN1A или несколько последовательных генов (Мюллей и др., 2006; Марини и др., 2009). Так что, хотя от гаплонедостаточности -субъединиц более, чем одного ПЗНК может ожидаться более тяжёлый эпилептический фенотип, пациенты с длинными делециями, включающими несколько последовательных -субъединиц, наиболее часто имеют такие же клинические проявления, как и у тех, у кого имеют место точечные мутации (Марини и др., 2009). Также может оказаться, что клинические различия могут проявляться из-за того, что близлежащие гены становятся ничтожными в тяжёлом контексте СД.

Накаяма и др. (2010) сообщил о двух пациентах, у которых мутации представляли собой гетерозиготные микроделеции, удаляющие 5’-некодирующие экзоны и регионы с промоутерской активностью, но не затрагивали кодирующие экзоны. Эти исследования дополнительно подтверждают критическую и доминирующую роль гена SCN1A в молекулярную патологию синдрома.

В семьях, где у пробанда с СД имеется de novo мутация гена SCN1A, но другие роственники имеют эпилепсию или фебрильные судороги, режим наследования, скорее всего, является полигенетичным, и ген SCN1A является одним из генетических детерминантов, специфично ассоциированным с СД, но не с другими фенотипами. Было сообщено о пациенте с СД, у которого имелись генетические варианты в генах SCN1A и SCN9A, и предполагалось, что мутации в гене SCN9A могут быть причиной ФС и являться модификаторами для фенотипа СД. Это исследование должно быть подтверждено, но оно может дать основу для понимания дополнительной роли генов, модифицирующих эффект основного гена (SCN1A) (сингх и др., 2009).

Рис. 26. Микрохромосомные аномалии, характеризуемые посредством мультиплексного лиганд-зависимого усиления пробы (MLPA) и сравнительной геномной гибридизации (CGH). A: Увеличение интрагенных делеций одного или нескольких экзонов, идентифицированных при помощи MLPA, описанных в серии Марини и др. (2009). B: Генетическое содержимое делеций, простирающихся во вне гена SCN1A и охватывающие вариабельное содержимое от 2q24.3 до 2q31.1, что далее идентифицировано при помощи CGH (по Марини и др., 2009; с изменением)

СД без изменений в гене SCN1A

Мутации в гене PCDH19 на хромосоме Xq22 ассоциированы с «эпилепсией с умственной отсталостью у женщин» (ЭУОЖ) (OMIM 3300088) (Шеффер и др., 2008; Диббенс и др., 2008). ЭУОЖ проявляется при необычном сцепленном с хромосомой X наследовании, при котором заболевание проявляется у гетерозиготных женщин, в то время как гемизиготные мужчины остаются просто носителями (Диббенс и др., 2008). Ген PCDH19 экспрессируется в развивающемся мозгу людей и мышей, и предполагается, что он участвует в образовании нейронных связей и трансдукции на уровне синаптических мембран (Яги и др., 2000), а также в молекулярной спецификации нейронов в коре головного мозга (Кришна и др., 2011).

Депьенн и др. сообщили о 13 пациентках с унаследованными и de novo мутациями в гене PCDH19, у которых наблюдался ранний дебют эпилептической энцефалопатии, похожей на СД (Депьенн и др., 2009b). Обследование подтверждалось наблюдением за мальчиком с похожим фенотипом, у которого имела место хромосомная перестановка, в результате которой наблюдалась гаплонедостаточность гена PCDH19. Авторы оценили, что 16 % (или 25 %, если подсчитываются только женщины) их пациентов с СД, у которых не обнаружены мутации в гене SCN1A, имели мутацию в гене PCDH19, и этот ген может быть ответственный за 5 % всего количества пациентов с СД (Депьенн и др., 2009b). В последующем изучении было проведён скрининг мутаций в гене PCDH19 в большой группе пациенток с вариабельным эпилептическим фенотипом с дебютом во младенчестве, который обнаружил мутации в гене PCDH19 у 13 пробандов, у 7-ых из которых стоял диагноз СД, а у 6-ых имела место парциальная эпилепсия (Марини и др., 2010). Вот клинические проявления у некоторых из пациентов, кто несёт мутации в гене PCDH19, и дебют приступов был во младенчестве, и пациентов с СД из-за мутации в гене SCN1A: дебют во младенчестве фебрильных или афебрильных приступов, кластеры приступов во время жара, регресс после дебюта, что подсказывает, что у пациентов с клиническими проявлениями СД, но отрицательным результатом исследования гена SCN1A на мутации или генетические аномалии, необходимо проверять ген PCDH19. Однако электроклинические симптомы, наблюдаемые у девочек с мутациями в гене PCDH19, описаны не так тщательно, и неизвестно ясного паттерна, который может быть сравнён с тем, что наблюдается при СД. Возможно, что описания ЭЭГ-характеристик и ВЭЭГ-записи приступов станут доступны для девочек с мутациями в гене PCDH19, и тогда проявятся различия, которые в настоящий момент не могут быть распознаны на основании только клинических проявлений.

Был описан единственный случай СД с мутацией в гене GABRG2 -субъединицы GABAA-рецептора (Харкин и др., 2002). Патино с соавторами (2009) сообщил об одном пациенте с СД, у которого была гомозиготная мутация в гене SCN1B. Это единственный пациент с СД с аутосомно-рецессивным паттерном наследования.

Корреляции генотипа и фенотипа

Мутации в гене SCN1A, ассоциированные с СД и GEFS+, характеризуются широкой фенотипической вариабельностью, включая возраст дебюта приступов, тип приступов и тяжесть, равно как и различный прогноз о когнитивном развитии. Несмотря на то, что мутации и делеции в одном и том же гене могут приводить к разным фенотипическим результатам, некоторые основные корреляции генотипа и фенотипа были обнаружены. Обрывающие мутации, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания и частичное или полное удаление гена обычно приводят к фенотипу классического СД и, похоже, коррелируют с более ранним возрастом дебюта приступов (Марини и др., 2007). Однако в рамках СД нонсенс-мутации гена SCN1A занимают 40 %, а другие 40 % занимают миссенс-мутации (Депьенн и др., 2009a). Тяжесть фенотипа также коррелирует с местоположением миссенс-мутаций в гене SCN1A: например, те, которые расположены в регионе формирования поры натриевого канала, могут приводить к СД (рис. 27), в то время как те, которые расположены вне региона формирования поры, обычно ассоциированы с GEFS+ (Мейслер и Керни, 2005). Однако корреляции генотипа и фенотипа не всегда наблюдаются в постоянном виде, так как, например, одни и те же мутации и делеции в гене SCN1A могут приводить к СД у одного пациента и к GEFS+ у другого (Эскейг и др, 2000; Сулс и др., 2010; Гуеррини и др., 2010). Даже при наличии полной делеции гена, чей эффект сравним с нонсенс-мутациями, и ожидается, что эффект будет заключаться в примерно одинаковой тяжёлой клинической картине, ассоциированный фенотип может варьироваться так, что пациенты с мягкой эпилепсией и без когнитивных повреждений наблюдаются вместе с пациентами с тяжёлыми когнитивными нарушениями и СД даже в рамках одной и той же семьи (Сулс и др., 2010; Гуеррини и др., 2010). Примечательная вариабельность тяжести фенотипа внутри одной семьи даёт основание пониманию о том, что потеря функции гена SCN1A приводит к спектру эпилептических и когнитивных фенотипов, в рамках которых приступы, провоцируемые жаром, являются наиболее выраженным симптомом, а потому схематичное подразделение недопустимо. Эти наблюдения строго подсказывают, что у некоторых пациентов играют роль генетические модификаторы, генетический фон и (или) факторы внешней среды, а потому СД иногда может иметь сложную модель наследования. В общем виде изучение корреляций изменений в гене SCN1A и тяжести фенотипа в больших сериях не смогло обнаружить значимых соответствий (Валлас и др., 2003; Фукуяма и др., 2004; Огуни и др., 2005).

Мутации гена SCN1A, ассоциированные с иными формами эпилепсии или с неэпилептическим фенотипом

«Пограничная форма ТМЭМ» (ТМЭМП) относится к пациентам, у которых нет некоторых «ключевых» симптомов СД, таких как миоклонические приступы или активность в виде генерализованных пик-волн. Более 70 % пациентов с ТМЭМП несут мутации гена SCN1A, которые распределены по длине гена и включают в себя нонсенс-, миссенс- и мутации изменения места сплайсинга (Харкин и др., 2007).

Младенцы с частыми и некурабельными ГТКП (Фудживара и др., 2003) следуют тому же курсу развития, что и дети с СД, включая замедление развития на второй год жизни и плохой прогноз по когнитивным навыкам. Основной особенностью, дифференцирующей СД и некурабельные ГТКП, является наличие других типов приступов, таких как миоклонии, абсансы и СПП. У этих пациентов также повышена частота мутаций в гене SCN1A (Фудживара и др., 2003).

Заболевание пяти пациентов с ранним дебютом мультифокальных приступов, замедлением развития и изобилующей мультифокальной эпилептиформной активностью было обозначено как «тяжёлая младенческая мультифокальная эпилепсия» (ТММЭ); и у трёх из них было нормальное развитие до начала приступов вместе с мутацией в гене SCN1A, в то время как у двух других мутаций не обнаружено, а развитие было замедленно уже до дебюта приступов (Харкин и др., 2007). Клиническими особенностями, которые дифференцируют этих детей от СД, является парциальный тип эпилепсии, а не генерализованный, редкие миоклонические приступы и абсансы, и отсутствие генерализованный пик-волн на ЭЭГ.

Рис. 27. B: Графическое представление белка SCN1A,  показывающее 4 трансмембранных домена (DI — DIV) и регион формирования поры. Мутации, ведущие к обрыву синтеза белка и изменению сплайсинга мРНК, ассоциированные с СД, могут возникнуть в любом месте. Трёхмерное представление белка показано в секции C. В верхней части рисунка в секции A показан график количественного представления миссенс-мутаций, обуславливающих СД, в их соотношении с доменами, в которых они происходят, как представлено в секции B. Становится немедленно ясно, что миссенс-мутации, обуславливающие СД, приходятся в основном на регионы формирования поры.

Идентификация мутаций в гене SCN1A в тех же самых пропорциях для СД, ТМЭМП, некурабельных ГТКП и ТММЭ (Фудживара и др., 2003; Харкин и др., 2007) подтверждает, что эти фенотипы имеют общую генетическую детерминанту у большинства пациентов. Поэтому имеет смысл воспринимать эти фенотипы как континуум одного и того же заболевания, которое может называться спектром СД.

Миссенс-мутации в гене SCN1A также ассоциированы с семейной гемиплегической мигренью (СГМ) в нескольких семьях (Дихганс и др., 2005; Ванмолкот и др., 2007). СГМ является гетерогенным заболеванием, которое также ассоциировано с мутациями в генах CACNA1A и ATP1A2. Миссенс-мутация Q1489K гена SCN1A является рекуррентной мутацией, которая приводит к замене аминокислоты, реагирующей на заряд, в поре белка, которая критична для быстрой дезактивации канала (Дихганс и др., 2005). СГМ, в частности, иногда ассоциируется с мозжечковой атаксией и эпилептическими приступами. Совместное проявление СГМ и приступов ассоциировано с миссенс-мутацией в гене SCN1A (L263V) в семье, в которой эпилептические приступы происходят независимо от приступов гемиплегической мигрени (Кастро и др., 2009). В другой семье de novo мутация T1175S была ассоциирована с «миоклонусом и аномальной ЭЭГ» у ребёнка, в то время как у его матери и бабушки была СГМ (Гаргус и Турней, 2007).

Редкий фенотип, связанный с глазами, описанный как «вызванная повторяющаяся дневная слепота» (ВПДС), также был описан как сопутствующий СГМ в двух семьях, в которых были обнаружены de novo мутации (c.4495T>C/p.Phe1499Leu и c.4467G>C/p.Gln1489His), которые находятся в крайне консервативном внутриклеточном цикле (Вахеди и др., 2009). ПЗНТ Nav1.1 также экспрессируется в сетчатке глаза. Этот специальный фенотип, как кажется, обусловлен неправильным проведением электрического сигнала в сетчатке, что может приводить к распространению депрессии по сетчатке.

Возможное различие между функциональными эффектами мутаций гена SCN1A, ведущих к СГМ и эпилепсии, получено в экспериментах Цестеле и др. (2008). Эти авторы показали, что рекуррентная мутация Q1489K, ассоциированная с СГМ, перенесённая на культуру клеток tsA-201 и на культуру нейронов, проявляла эффекты в процессе проведения сигнала каналов, которые были как гипервозбуждающими, так и гиповозбуждающими. Симуляция нейронных вспышек и долгих периодов деполяризации, как наблюдается в мигренеподобных состояниях, показала, что эта мутация является получением функции, согласующейся с продолженной нейрональной вспышкой. Однако во время высокочастотных разрядов и долгим периодом деполяризации эффектов является потеря функции. Запись разрядов в нейронах показала высокую частоту вспышек в начале длинных периодов разрядов. Авторы выдвинули гипотезу о том, что наблюдаемая самоограничивающая возможность индукции нейронального гипервозбуждения может быть специфической характеристикой мутаций, ведущих к СГМ, которая одновременно включает мигрень и предотвращает развитие экстремальной гипервозбуждённости, типичной для эпилептических разрядов.

Функциональные эффекты мутаций -субъединицы ПЗНК

Основываясь на ряде пациентов с эпилепсией, у которых были идентифицированы мутации, на текущий момент считается, что ген SCN1A является наиболее клинически релевантным геном. Огромное количество мутаций в гене SCN1A, ассоциированных с GEFS+, являются миссенс-мутациями, в то время как мутации, ассоциированные с СД, могут быть как миссенс-, так и нонсенс-мутациями, в результате которых образуются неработающие каналы. Во время изучения системы экспрессии, миссенс-мутации в гене SCN1A выражают получение или потерю функции, что ассоциируется с повышенной или пониженной возбудимостью нейронов. Однако потеря функции выглядит главным механизмом, при помощи которого проявляются патогенные свойства мутаций в гене SCN1A; более половины идентифицированных мутаций, ассоциированных с СД, предполагаются ведущими к нефункциональному белку (Мейслер и Керни, 2005; Мюллей и др., 2005; Каттералл и др., 2008), а большинство миссенс-мутаций ведут к снижению тока натрия (Рагсдэйл и др., 2008).

Факт того, что мутации в гене SCN1A ведут с потере функции и снижению тока натрия, первоначально виделся трудно согласуемым с тем фактом, что эпилепсия является проявлением гипервозбудимости мозга; более того в СД, в котором гипервозбудимость выглядит повсеместно в коре головного мозга. Однако, данные, полученные из экспериментов с мышами без гена SCN1A (Ю и др., 2006) и мышами-мутантами с мутацией в гене SCN1A R1407X с синдромом Драве (Огивара и др., 2007) показали, что -субъединица является фундаментальной для возбудимости по крайней мере в некоторых типах ГАМК-ергических интернейронов в неокортексе и гиппокампе. Гетерозиготная мышь с SCN1A+/- испытывала спонтанные приступы с заметной зависимостью от генетического фона (Ю и др., 2006). В этой животной модели плотность натриевого тока была существенно уменьшена в ингибирующих ГАМК-ергических интернейронах, но не в возбуждающих нейронах пирамидального пути. Сниженный натриевый ток в ингибирующих интернейронах снизил их способность к постоянному запуску потенциалов действия, что влечёт за собой снижение их ГАМК-ергического выхода и увеличение возбуждённости их нижележащих синаптических целей, что в свою очередь приводит к эпилепсии. Таким образом, сниженная способность к запуску у ингибирующих интернейронов и поставленная под угрозу ингибирующая сеть выглядят главным патофизиологическим механизмом, лежащим в основе SCN1A-эпилепсий (Мартин и др., 2010). Наблюдение за вариабельной пенетрантностью эпилептического фенотипа в различных генетических основах коррелирует с вариабельной пенетрантностью у людей и поодерживает мнение, что для проявления синдрома Драве требуются ген(ы)-модификатор(ы). Неизвестно, влияют ли per se ген SCN1A и его модифицирующие гены на когнитивные функции (Гуеррини и Фальки, 2011).

Генетические маркеры и определение синдрома

Когда СД был впервые выявлен как клиническое явление, более тяжело задействованные пациенты, представляющие ядро синдрома, привлекали наибольшее количество медицинского внимания, а потому были намного быстрее идентифицированы в качестве гомогенной группы. Однако распознавание лежащего в основе генетического дефекта позволило последовательно использовать его для тестирования пациентов, чей фенотип прогрессивно удалялся от изначально определённого ядра синдрома. Окончательный кумулятивный результат этого процесса выстраивания спектра синдрома, в котором распределение популяций поражённых пациентов обычно соответствует колоколообразной кривой. В центре кривой, где находится подавляющее большинство пациентов, находится наиболее часто встречающийся фенотип, приведший к определению ядра синдрома, в то время как на краях находятся менее типичные и более редкие фенотипы (Гуеррини и Огуни, 2011). Поэтому генетический маркер, заключающийся в наличии изменений в гене SCN1A, является инструментальным для определения ядра и границ синдрома, но в то же время, неизбежно, показывает, что имеется непрерывный спектр проявлений вариабельной тяжести и часто полиморфным проявлением, на что непредсказуемо влияют дополнительные генетические факторы, равно как и факторы преципитации. Например, у некоторых пациентов клинические проявления настолько тесно связаны с жаром, что у них есть очень тяжёлые периоды, в течение которых тривиальное фебрильное заболевание ведёт к тяжёлым и повторяющимся приступам, и совсем лёгкие периоды, когда нет фебрильных заболеваний и приступы очень редки. Другой пример представлен наблюдением о том, что пропорция пациентов с ТМЭМП, у которых есть мутации в гене SCN1A, та же самая, что и при классическом СД; и даже в границах одной семьи одна и та же мутация может вызвать классическую и пограничную форму СД, показывая обычную гомогенность (Гуеррини и др., 2010; Сулс и др., 2010). В то время как некоторые авторы находят нонсенс-мутации только в случае классического СД (Фукума и др., 2004), другие говорят о том, что тип и распределение мутаций на домене одинаково для пограничных форм (Харкин и др., 2007).

В настоящее время при исследовании младенца, у которого имело место более одной длительной фебрильной судороги, подавляющее большинство клиницистов будут требовать анализ гена SCN1A. Обнаружение мутации подтвердит заболевание, связанное с геном SCN1A, оставляя развитие либо в GEFS+, либо в пограничную форму ТМЭМ или в СД, что непредсказуемо из-за отсутствия строгой корреляции генотип-фенотип. Поэтому имеется много причин утверждать, что генетическое диагностирование чаще всего имеет мало смысла в предсказании тяжести заболевания.

6. Дифференциальный диагноз и диагностическое исследование

Диагноз

Главными диагностическими критериями являются: по сути здоровый ребёнок с дебютом в первый год жизни длительных и повторяющихся фебрильных или афебрильных, генерализованных или унилатеральных клонических приступов, которые через некоторое время ассоциируются с другими типами приступов, задержка психомоторного развития и поведенческие нарушения, фармакорезистентность, ограниченные (если вообще имеются) аномалии на ЭЭГ в начале и нормальная МРТ мозга. Необходимо иметь в виду, что СД является клиническим понятием с диагнозом, основанным на клинических критериях даже тогда, когда генетический анализ не выявил каких-либо аномалий в гене SCN1A. Примерно 20 % случаев не обнаруживают аномалий в гене SCN1A. Поскольку клиническая симптоматика прогрессивно проявляется в возрасте между 1 и 4 годами, ранняя диагностика часто затруднительна. В 2008 году Хаттори и др. предложили скрининговый тест для прогнозирования синдрома на первом году жизни. Хотя эта процедура является субоптимальной, она, тем не менее, является полезно и будет обсуждена в этой главе.

Дифференциальная диагностика

Фебрильные судороги. Поскольку первый клонические приступы при ТМЭМ часто ассоциированы с жаром, дифференциация их с фебрильными судорогами является важной. В рамках ТМЭМ: 1) дебют ранний на первом году жизни; 2) приступы клонические и часто унилатеральные, нежели тонико-клонические или чисто тонические; 3) приступы продолжительные и частые, даже когда против них принимаются лекарственные средства; 4) температура тела не такая высокая. Так что после двух приступов с небольшим повышением температуры (от 37.5 ° C) или после двух приступов, один из которых был продолжительным (более 5 минут) либо эволюционировал в статус, и когда младенец в остальных отношениях при этом здоров и имеет нормальную визуализацию мозга, диагноз СД должен встать под подозрение, после чего должна быть назначена длительная терапия в порядке предотвращения других продолжительных приступов и эпизодов статуса. Проявление других конвульсивных приступов, с или без жара, несмотря на лечение, укрепляет это подозрение. На этом этапе должно быть предложено генетическое тестирование гена SCN1A. Диагноз становится очевидным, когда приступы проявляются без жара и ассоциированы с иными типами приступов (миоклоническими (кроме случаев ТМЭМП), атипичными абсансами, парциальными или статусом оглушённости), либо когда на ЭЭГ появляются фотостимулированные пик-волны, хотя их появление может быть отложено на несколько месяцев или лет.

Исследования, проведённые Хаттори и др. (2008) находятся в согласии с нашими собственными наблюдениями. Эти авторы сравнили клинические характеристики в возрасте до года у двух групп младенцев, у которых на первый год жизни были фебрильные судороги: у одной группы был диагностирован СД (46 пациентов), а у другой был поставлен иной диагноз (50 пациенов). Значимые факторы риска для СД включали: возраст дебюта фебрильных судорог менее 7 месяцев, общее количество приступов 5 или больше, продолжительные приступы, которые длились более 10 минут. Другими предиктивными факторами были гемиконвульсии, парциалные приступы, миоклонические приступы и провоцирование приступов горячей водой. Если общий показатель клинического риска был равен или больше 6, то рекомендовалось провести генетический анализ на аномалии в гене SCN1A (Табл. 2).

Таблица 2. Предлагаемая оценка рисков для скрининга (по Хаттори и др., 2008). С разрешения автора

Доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества также может иметь дебют в первый год жизни, но тем не менее отличается от СД. Главными симптомами являются короткие миоклонические приступы, происходящие у нормального младенца, при этом нет длительных и повторяющихся конвульсивных приступов или приступов иных типов. Они легко контролируются лечением. У некоторых пациентов могут произойти редкие простые фебрильные судороги. Психомоторное развитие в норме, хотя ребёнок может показывать пограничные когнитивные показатели в школьном возрасте и незначительные поведенческие отклонения (Драве и Бюро, 2005; Мангано и др., 2005).

Ранняя криптогенная парциальная эпилепсия также может дебютировать с фебрильных приступов, которые быстро ассоциируются с парциальными приступами. Различение может быть затруднено в случае, если СД начинается с парциального приступа с или без вторичной генерализации. У некоторых пациентов может быть предположена идиопатическая парциальная эпилепсия или даже синдром Панайотопулоса из-за наличия иктальной рвоты (Хино-Фукуйо и др., 2009). У этих пациентов нет атипичных абсансов и миоклонических вздрагиваний в течении болезни, однако, ещё раз, это поздние диагностические элементы. В первоначальном периоде проявление альтернирующих гемиклонических приступов или моторных приступов, задействующих разные части тела являются строгим аргументом против парциальной эпилепсии (Сарисъюлис и др., 2000). Однако редкие пациенты с парциальной эпилепсией могут совмещать клинические особенности ТМЭМ и также нести мутацию в гене SCN1A (Окумура и др., 2007). Эти случаи поднимают вопрос о диагностических пределах СД.

Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, в особенности поздний младенческий цероид-липофусциноз (Болезнь Бильшовского-Янского) может развиться в течение второго года жизни, когда миоклонические вздрагивания являются постоянными и психомоторное развитие отстаёт. Однако это рецессивное нейрометаболическое заболевание протекает в более тяжёлом режиме с прогрессирующим непрекращающимся миоклонусом, прогрессирующей потерей зрения, быстрой и необратимой потерей речи, моторными, поведенческими и когнитивными ухудшениями, а также замедлением фоновой активности на ЭЭГ. Соответствующие нейропсихологические, офтальмологические, биологические и молекулярные тесты подтверждают диагноз.

В наиболее тяжёлых случаях, когда миоклонические подёргивания постоянны, а мутации в гене SCN1A не обнаружено, необходимо проверить митохондриальную патологию посредством биопсии мышц и биохимического исследования дыхательного цикла (Кастро-Гаго и др., 1997).

Криптогенный синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) виртуально исключается наличием в анамнезе клонических фебрильных судорог в первый год жизни, поскольку он начинается после 1 года с пиком между 3 и 8 лет. Его характеристики включают: дроп-атаки, атипичные абсансы, аксиальные тонические приступы и специфические аномалии на ЭЭГ. Последнее состоит из интериктальных медленных пик-волн во время бодрствования, которые увеличиваются во время сна и становятся полипик-полнами, ассоциированными с высокоамплитудными быстрыми ритмами, либо субклиническими (рис. 28a), либо сопровождающимися более или менее интенсивными тоническими приступами. СЛГ является симптоматическим у 60 % пациентов и может быть вызван большим числом генетически определённых расстройств, которые затрагивают развитие мозга. Оставшиеся случаи являются криптогенными без известной генетической этиологии. У некоторых пациентов с СД проявляются тонические приступы, но не в течение первых двух лет (см. рис. 14); они не повторяются в кластерах, и на интериктальной ЭЭГ не наблюдаются типичные быстрые ритмы. Однако в последней статье (Наббот и др., 2008) сообщается о паттерне в ЭЭГ во время сна у пяти подростков, который похож на такой у СЛГ, из которых у троих наблюдаются тонические приступы, так что можно поднять вопрос об эволюции в СЛГ. Авторы соглашаются, что другие характеристики заболевания у этих пациентов не соответствуют СЛГ, и что эта особенность не требуется изменения назначения лекарственных средств, которые могут аггравировать приступы в ТМЭМ.

Возраст дебюта является главным признаком, который дифференцирует ТМЭМ и миоклонически-астатическую эпилепсию (синдром Дузе). У некоторых пациентов с этим типом эпилепсии конвульсивные фебрильные приступы на несколько месяцев предшествуют нефебрильные атонические или миоклонически-астатические приступы, которые являются главным признаком синдрома Дузе, хотя они редко начинаются ранее двухлетнего возраста. В течение курса заболевания нет ни парциальных приступов, ни фокальных особенностей на ЭЭГ, и главным типов приступов является миоклонически-астатический (Гуеррини и др., 2005b), в то время как изолированные дроп-атаки нехарактерны для ТМЭМ. Некоторые родители наблюдают спорадические падения их детей, за которыми не следуют конвульсивные приступы. Они полагают, что это атонические приступы. Однако такие приступы никогда не записывались во время полиграфического видео-ЭЭГ-мониторинга. Они также сообщали об эпизодах кивков головы во время атипичных абсансов. Этот иктальный феномен типичен для ТМЭМ и не изменяет диагноз.

Другие пациенты с типичной ТМЭМ живут в семьях, в которых другие члены имеют либо фебрильные судороги, либо иной тип эпилепсии и несут мутацию в гене SCN1A в контекте так называемой «GEFS+» (см. главу о генетике).

Мутации в гене PCDH19, кодирующем протокадерин 19 на хромосоме X, описаны у девочек, у которых наблюдается клиническая картина пограничной ТМЭМ, и у которых не выявлено мутаций в гене SCN1A. Необходимо провести исследование большого количества таких пациентов, чтобы понять вклад каждого гена в накладывающиеся друг на друга клинические проявления (см. главу о генетике).

Рис. 28a и 28b. СЛГ у 8-летнего мальчика. A: Интериктальные аномалии сна. Интериктальные вспышки с очень высокой амплитудой, быстрого ритма с частотой примерно 20 Гц длительностью 1 — 0.5 секунд, без клинических проявлений, типичные для СЛГ. B: Тонический приступ во время медленного сна. Перед приступом: медленные волны с наложением маленького пика в левой фронтально-височной области. Во время приступа: генерализованные медленные пики и волны, за которыми следует короткое уплощение (длительностью 1 секунда) с предшествованием разряда генерализованной быстрой активности высокой амплитуды в течение 9 секунд, за которым следуют бифронтальные медленные волны. ЭМГ показывает билатеральное тоническое напряжение, которое начинается с уплощения и внезапно увеличивается во время быстрого разряда, и длится ещё 1 секунду после окончания этого разряда. RDL — правая дельтоидная мышца, LDL — левая дельтоидная мышца, PNO — пневмограмма.

Диагностическое исследование

Для младенца возрастом менее 1 года, у которого случился первый судорожный приступ, который либо был вызван жаром, либо нет, диагностическое исследование является тем же самым, что и для фебрильных судорог: исследование инфекции, семиологический анализ приступа, а также изучение истории о патологических явлениях, семейного анамнеза и раннего психомоторного развития.

Если в течение короткого времени происходит второй похожий приступ, особенное внимание необходимо уделить: 1) семиологии эпизода (тонический, клонический, тонико-клонический, генерализованный с самого начала, локализованный или гемиклонический с одной стороны); 2) его длительность (1 минута, 5 минут или более); 3) уровень температуры тела (меньше или больше 38 ° C); 4) возможные дополнительные провоцирующие факторы (горячая ванна); 5) эффект от применения Диазепама или других АЭП (немедленная остановка приступа или его продолжение). Если становится ясным, что этот эпизод является не просто фебрильной судорогой, то необходимо проводить ЭГ-мониторинг в бодрствовании и во сне, во время которого обращать внимание на: асимметричность, медленную фоновую активность, пароксизмальные аномалии и фотосенситивность.

Если приступы повторяются, то необходимо проводить дополнительные исследования. Однако тяжесть приступов контрастирует с редкостью аномалий на ЭЭГ, негативными этиологическими изысканиями и похоже нормальным психомоторным развитием.

На этом этапе КТ и МРТ обычно ничего не показывает, за исключением редких случаев растяжения cisterna magna и незначительной диффузной атрофии (Драве и др., 2005a, 2005b), что является причиной для метаболического скрининга. Необходимо подчеркнуть большое значение провоцирующих факторов и семиологии. Преципитирующий эффект небольших вариаций температуры даже без настоящего жара и инфекций, равно как и латерализация приступа на одну из сторон тела во время повторяющихся эпизодов, является характеристикой. В этом контексте необходимо провести генетический анализ ребёнка, принимая во внимание то, что отсутствие мутации в гене SCN1A не является фактором исключения диагноза, и необходимо осуществить поиск мутаций в других генах (Депьенн и др., 2009b).

Последовательно, фото- и паттернсенситивность также часто проявляются, что включает в себя свет окружающей среды, что может вести к самостимуляции, иногда при помощи простого закрытия глаз. Множество других факторов могут спровоцировать приступ: горячие ванны (Авая и др., 1989), физические упражнения (Драве и др., 2005a, 2005b), шумное окружение или эмоции. Такие пациенты являются очень восприимчивыми к приступам.

В течение второго года проявление иных типов приступов и аномалий на ЭЭГ, равно как и отставание в развитии и изменения в поведении, которые развиваются в гиперактивность, позволяют подтвердить диагноз ТМЭМ. Рекомендуется повторять записи ВЭЭГ в бодрствовании (в покое и во время игры) и во сне с фиксированием активности мышц каждые 6 месяцев. Такие исследования позволяют обнаружить даже маленькие миоклонические подёргивания, провоцируемые движением, и проанализировать корреляции между ЭЭГ и клиническим поведением ребёнка. Также полезно проводить повторяющиеся когнитивные тестирования, которые могут распознать секторальные дефициты (речевой, визуально-перцептивный и визуально-моторный навыки). Нейровизуализация должна быть проведена в первый год жизни, когда случается первый приступ. Её результаты обсуждены в предыдущей главе. Результаты других вспомогательных исследований остаются нормальными. Скрининговое тестирование, предложенное Хаттори и др. (2008), несмотря на невалидность в долгосрочной перспективе, может быть полезным для врачей общей практики, у которых нет экспертизы детского невролога. Тест применим к младенцам, у которых первый судорожный приступ произошёл в первый год жизни. Главным методом является вычисление кумулятивного риска, как показано в Табл. 2, и это находится в соответствии с нашим личным опытом.

7. Лечение

«Всесторонняя забота о пациенте с СД включает в себя как собственно заботу, так и лечение, и требует совместных усилий от семьи, врачей и нескольких других специалистов в области оказания помощи для того, чтобы добиться лучших результатов в обеспечении качества жизни пациентов и их семей… Всесторонняя забота должна вестись врачом-педиатром и быть пациентоцентрированной, что требует мультидисциплинарного подхода, который должен быть выстроен вокруг ребёнка и тех, кто о нём заботится, поскольку необходимо вести их через диагностику, лечение и обслуживание различных коморбидных состояний». (Граната, 2011)

В этой главе мы описываем лечение эпилепсии самой по себе и обслуживание так называемых коморбидных состояний и других связанных проблем семьи. Несмотря на предыдущий прогресс, лечение СД остаётся провальным. Это может быть объяснено полиморфной природой приступов и отсутствием специализированных лекарственных препаратов для генерализованных конвульсивных, парциальных, абсансных и миоклонических приступов, когда они проявляются одновременно. Последний мета-анализ АЭП-терапии для СД осветил нехватку контрольных исследований (Кассаи и др., 2008). Фармакологическое лечение остаётся главным методом лечения, хотя всё чаще используется кетогенная диета. Хирургическое лечение эпилепсии противопоказано, однако стимуляция блуждающего нерва видится интересным паллиативом для некоторых случаев.

Какие АЭП полезны?

Среди ранних АЭП в Германии и Японии использовались Бромиды (Br) с примечательными результатами против конвульсивных приступов и эпилептического статуса. В исследованиях Огуни и др. (1994) пять из 22 пациентов испытывали снижение ГТКП на 75 %, а двое на 50 % в течение 12 месяцев без какого-либо эффекта на миоклонические приступы. Побочные эффекты проявились у 12 детей (потеря аппетита, сонливость, атаксия, храп и сыпь на коже). Они постепенно прошли после медленного уменьшения дозировки Br или после уменьшения количества совместно принимаемых лекарственных средств, но с потерей контроля над приступами у трёх пациентов, у которых была сыпь. Ещё раньше Танабе и др. (2008) и Инуе и др. (2009) утверждали, что Br используется наиболее широко и является наиболее эффективным общепринятым АЭП в Японии для лечения конвульсивных приступов при СД в условиях отсутствия Топирамата, который не разрешён в Японии.

Вальпроаты (VPA) и бензодиазепины (BZD) позволяют достичь улучшения, которое часто проходяще, и его невозможно квантифицировать, поскольку не было контролируемых исследований. VPA обычно является первым АЭП, который выписывается и принимается большинством пациентов, однако нет доказательств, что он эффективен в долгосрочной перспективе.

Наиболее часто используемыми бензодиазепинами являются Клоназепам (CZP) и Клобазам (CLB). CZP легко использовать из-за его доступности в виде раствора, и дозы могут быть разделены в течение дня. Однако у младенцев его побочные эффекты могут быть пагубными: сонливость, гипотония, атаксия, гиперсаливация и «затопление» верхнего дыхательного пути. CLB более популярен, но недоступен в растворе. Его неблагоприятными эффектами являются: раздражительность и гипервозбудимость, но они управляемы при помощи снижения дозы. В Японии CLB включён в группу лекарственных препаратов, наиболее эффективных при ТМЭМ (Танабе и др., 2008; Инуе и др., 2009).

Барбитураты использовались широко, но без ясного улучшения, так что их использование противоречиво. Однако они могут быть полезны при конвульсивных приступах и эпилептическом статусе, которые резистентны к VPA и BZD.

Этосуксимид (ESM) успешно использовался у некоторых пациентов, которые страдали от бесчисленных миоклонических приступов. Однако, похоже, он не защищает от конвульсивных приступов, а его побочные эффекты иногда могут быть неприемлемыми: потеря аппетита и веса, замкнутое поведение.

Кортикостероиды, используемые в циклах лечения, могут быть полезны при повторяющихся эпилептических статусах, но их долгосрочный эффект низок.

Относительно новых АЭП можно отметить, что Топирамат (TPM) ведёт к относительно хорошему контролю конвульсивных и парциальных приступов (Нието-Баррера и др., 2000b; Коппола и др., 2002; Вильнёв и др., 2002; Гроссо и др., 2005; Кролл-Селгер и др., 2006), несмотря на побочные эффекты. Анализ этих пяти исследований показал, что снижение количества приступов было более 50 % у доли пациентов от 50 % до 85 %, среди которых от 16 % до 18 % вообще не испытывали приступов в течение 11 — 13 месяцев. Максимальная дневная дозировка варьировалась от 9 до 12 мг/кг, при оптимальной в 3 мг/кг. Медленное титрование обеспечивало большую толерантность, однако побочные эффекты наблюдались примерно у 15 % пациентов, в основном это были анорексия и потеря веса, но также и поведенческие отклонения, эмоциональный и речевой регресс, очень редко камни в почках. Сулеманс и др. (2004) рекомендуют TPM в комбинации с VPA в качестве наилучшей комбинации для лечения с добавлением небольших доз BZD у детей, у которых были повторяющиеся эпилептические статусы.

Одно недавнее многоцентровое исследование оценивало использование Леветирацетами (LEV) у 28 пациентов в возрасте от 3 до 23 лет, из которых у 16 имеется мутация в гене SCN1A (Стриано и др., 2007b). Обследование проводилось от 6 до 36 месяцев (в среднем 16.2 ± 13.4). В качестве сопутствующих лекарственных средств использовались в среднем 3.6 АЭП. У 64.3 % пациентов был один тип приступов (ГТКП), из которых у троих приступы прекратились; у 39.2 % пациентов были два типа приступов (ГТКП и парциальные или миоклонческие), из которых у двоих приступы прекратились. Четверо из девяти пациентов (44 %) имели абсансы. У троих пациентов ежемесячно наблюдался повторяющийся эпилептический статус, из которых у одного он прошёл. Дозировка варьировалась от 750 до 3000 мг в день (в среднем 2016 мг в день), и целевая дозировка составляла 50 — 60 мг/кг/сутки. Пятерых пациентов (18 %) исключили из исследований из-за проявившихся побочных эффектов, которые включали раздражительность, кожную сыпь, ухудшение миоклонических приступов и тромбоцитопению, хотя препарат прекрасно переносился оставшимися пациентами.

В Европе нет данных по использованию Зонисамида (ZNS). В Японии этот препарат тестировался для пограничных форм с хорошими результатами, если приём начинался рано (Каназава и Ширане, 1999). Авторы предположили, что ZNS может предотвратить появление миоклонических приступов. Затем два отчёта о мультицентровых обследованиях применения ZNS при СД в Японии показали, что этот препарат является одним из четырёх наиболее эффективных против конвульсивных приступов в рамках этого синдрома (Танабе и др., 2008; Инуе и др., 2009).

Недавно Верапамил, блокатор потенциалзависимых натриевых каналов, был успешно использовал в качестве дополнительного лекарственного средства у двух девочек, о чём сообщено Янетти и др. (2009). Было сообщено, что у этих двоих пациенток были периоды без приступов длительностью 13 и 20 месяцев соответственно, с улучшением моторного и речевого развития у младшей девочки. Одно открытое тестирование в настоящий момент производится в США.

Эффективность Стирипентола (STP) была продемонстрирована в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (Широ и др., 2000; Гуеррини и Понс, 2000; Гуеррини и др., 2002). В первом исследовании (Широ и др., 2000) были рассмотрены 41 пациентов с ТМЭМ, из которых 20 получали плацебо, а 21 получали действующее вещество в средней дневной дозировке 49.3 мг/кг/сутки. В группе STP 15 пациентов (71 %) отреагировали (более 50 % снижения клонических и тонико-клонических приступов), включая 9, у которых данный тип приступов пропал, против одного (5 %) в группе плацебо, в которой ни у кого не пропали приступы. Концентрация в плазме CLB и норклобазама существенно увеличивалась у пациентов, которые принимали STP, по сравнению с базовой линией, в то время как концентрация гидроксинорклобазама была значительно снижена. Это наблюдение было объяснено исследованиями Жиро и др. (2006), показавшими, что STP ингибирует продукцию NCLB из CLB, и даже более сильно продукцию гидроксинорклобазама из NCLB.

Умеренные побочные эффекты проявились у всех пациентов, которые получали лечение STP (сонливость, потеря аппетита и веса), против 5 (25 %) у тех, кто принимал плацебо, хотя побочные эффекты пропали тогда, когда дозы совместно принимаемых препаратов (VPA, CLB) были снижены в 17 из 21 случая. Эти исследования были подтверждены итальянскими учёными (Гуеррини и Понс, 2000; Гуеррини и др., 2000), которые проводились по похожему протоколу: 67 % STP-пациентов против 9 % плацебо-пациентов прошли критерии ответа на терапию. Кассаи и др. (2008) предприняли мета-анализ этих двух тестов и вычислили уровень вероятности успешной реакции на STP по отношению к плацебо: 32 (CI: 6.2, 161) с общим уровнем снижения приступов 70 % (93 %; 47 %).

Долгосрочная эффективность и безопасность STP изучалась в рамках другого исследования (Тхан и др., 2002). У 46 пациентов длительность и частота приступов были существенно уменьшены, равно как и количество судорожных эпилептических статусов в течение трёхлетних наблюдений. 10 пациентов (22 %) драматически улучшились, и эпилептические статусы пропали. 12 пациентов (43 %) умеренно улучшились, в основном как причина уменьшения количества приступов и эпизодов эпилептического статуса. 4 пациента (9 %) не имели отклика на лекарство, а у 12 эффект оценить было невозможно в основном из-за негативных эффектов. Потеря аппетита и веса не давали увеличивать дозу выше 50 мг/кг/сутки у пациентов младше 12 лет.

В Японии Инуе и др. (2009) предприняли открытое мультицентровое исследование STP у 25 пациентов с СД, разделённых на две группы в соответствии с возрастом; 17 были между 1 и 8 годами (младшая группа), и 8 было между 13 и 22 годами (старшая группа). Результаты в основном были совместимы с теми, которые показали два европейских исследования с более чем 50 % снижением приступов у 61 % пациентов, из которых у двоих приступы исчезли. Длительность ГТКП уменьшилась, и эпизоды эпилептического статуса или кластерного течения приступов стали более редкими. В дополнение, эффективность и толерантность были похожи в обеих группах. Заслуживает внимания то, что STP всегда комбинировался с VPA, и иногда с иными АЭП, но наиболее эффективная комбинация идентифицирована не была. Среди тех, у кого был положительный отклик, некоторые лечились при помощи CLB, и у них обнаружена неправильная активность CYP2C19 — фермента, метаболизирующего NCLB. Это наблюдение показывает, что положительные эффекты STP не могут быть объяснены только фармакокинетическим взаимодействием. Другие пациенты с откликом не получали CLB, что показывает, что STP может быть эффективен сам по себе.

Несмотря на то, что эффективность STP продемонстрирована в совместном приёме с VPA и CLB в двух контролируемых исследованиях, прямой антиэпилептический эффект STP является у некоторых пациентов случайных, как указано исследованиями в Японии (Инуе и др., 2009). Некоторые авторы также пришли к заключению, что STP сам по себе является антиконвульсантом (Широ и Дюлак, 2011; Прунетти и Перукка, 2011).

Эта гипотеза строго подтверждается серией фармакологических исследований, проведённых Фишером (2009, 2011a, 2011b), которые показали, что: 1) STP действует как прямой аллостерический модулятор ГАМК-рецепторов в местах, отличных от тех, на которые воздействуют другие широко используемые антиконвульсанты, седативные и анксиолитические препараты; 2) -рецепторы нечувствительны к модуляции бензодиазепинами, но чувствительны к STP. По этой причине авторы предлагают, что: 1) STP должен расширять активность обоих типов синаптических и экстрасинаптических ГАМКA-рецепторов; 2) ожидается, что политерапия должна усиливать эффекты всех принимаемых лекарств по сравнению, если бы они принимались по одиночке; 3) STP может быть эффективен у пациентов, которые показывают фармакорезистентность к бензодиазепинам, и 4) STP является рациональным выбором для политерапии с агонистами бензодиазепинов.

В целом STP доказал свою эффективность в уменьшении количества и частоты конвульсивных приступов, а также эпизодов эпилептического статуса. Однако этот препарат до сих пор недостаточно проверен против приступов иных типов, особенно фотосенситивных.

Каких АЭП необходимо избегать?

Любой АЭП может иметь парадоксальный эффект, заключающийся в усилении эпилептических приступов в любом типе эпилепсии, и СД не является исключением. Показано, что два препарата — Карбамазепин (CBZ) и Ламотриджин (LTG) потенциально аггравируют приступы у большинства пациентов.

Для CBZ аггравация приступов была описана, по крайней мере, в трёх отчётах (Хорн и др., 1986; Вакаи и др., 1996b; Ванг и др., 1996).

Эффект аггравации у LTG был продемонстрирован Гуеррини и др. (1998). В этом исследовании LTG индуциоровал ухудшение приступов у 17 из 21 пацентов (80 %), без изменений у троих и с улучшением у одного. Ухудшение в основном касалось конвульсивных и миоклонических приступов. Это ясно проявилось у всех пациентов в течение трёх месяцев, но также иногда происходит незаметное ухудшение, что обусловлено медленной титрацией препарата. Эти исследования были подтверждена Валласом (1998).

Об аггравирующем эффекте Фенитоина (PHT) сообщалось эпизодически. Два автора сообщили о пароксизмальных нарушениях моторики у пациентов с СД, которые принимали PHT в политерапии (Саито и др., 2001; Охтсука и др., 2003). Все пациенты испытывали частые приступы, и пароксизмальные движения проявились после того, как дозировка PHT была увеличена, однако без проявления дополнительных знаков токсичности. Этот побочный эффект PHT хорошо известен у пациентов с тяжёлой эпилепсией и умственной слабостью (Драве и др., 1980, 1983; Заатрех и др., 2001). Нет чёткой информации об ухудшении приступов.

Три упомянутых ранее АЭП не являются одинаковыми, однако используют общий механизм действия, который вовлекает дозозависимое ингибирование натриевых каналов, необходимое для запуска потенциалов действия, ответственных за конвульсивные приступы. Это свойство может объяснить их способность увеличивать приступы, когда эпилепсия основана на натриевой каналопатии. АЭП-индуцированное ухудшение приступов проявляется не у всех пациентов, а также может зависеть от возраста. У некоторых старших пациентов, принимающих в политерапии PHT, CBZ или LTG, попытки отмены препарата приводили к аггравации эпилепсии.

У младенцев и детей необходимо избегать использования Вигабатрина, поскольку он потенциально может увеличивать частоту миоклонических приступов. Однако у старших пациентов этот препарат может быть эффективным против конвульсивных и парциальных приступов.

Альтернативные способы лечения

Кетогенная диета

В древности было замечено, что лечебное голодание может использоваться для лечения эпилепсии. Описание диет, предназначенных для лечения многих заболеваний, в том числе и эпилепсии, восходит ко временам Гиппократа и упоминается в Новом Завете.

Кетогенная диета (КД) является нефармакологическим способом лечения, который впервые был разработан в США в 1920-ых годах для некурабельных приступов у детей, когда знахарь и врач-остеопат защитили использование лечебного голодания и молитвы у мальчика с приступами (Свинк и др., 1997; цитируется по Хартманн и Вининг, 2007). В то время были доступны немногие АЭП, и КД была отложена в сторону в 1938 году после изобретения Фенитоина. Однако несмотря на разрабатываемые АЭП, многие детские эпилепсии остаются неконтроллируемыми, и последний интерес в КД был ускорен лечением ребёнка в госпитале Джона Хопкинса более 15 лет назад, что было широко освещено кинокартиной.

Принципы КД основаны на биологии голодания, когда метаболизм жиров становится главным источником энергии, замещая глюкозу и другие углеводы. Было предположено, что диета с большим количеством жиров имитирует продукцию кетоновых тел при голодании. Однако механизм, при помощи которого кетоновые тела приводят в действие антиконвульсивный эффект, остаётся необъяснённым, несмотря на современные исследования, и предложение механизмов возникнет в ближайшем будущем.

КД содержит большое количество жиров и очень малое белков и углеводов. Диета рассчитывается на базе соотношения граммов жиров к сумме граммов белков и углеводов. Обычно соотношение составляет 4 грамма жиров на 1 грамм белков с углеводами (4 : 1). Это обозначает, что 90 % энергии производится из жира, и 10 % производится из комбинации белков и углеводов. Иногда, однако, необходимо рекомендовать КД с более низким соотношением, чтобы увеличить количество потребляемых белков и углеводов.

Методы диеты, которые применяются различными способами, не обсуждаются в этой книге. Согласованные статьи были опубликованы когортами экспертов (Коссоф и др., 2009; Веггиотти и др., 2011). Обязательно выполнение нескольких предварительных условий перед тем, как можно ввести КД. Некоторые метаболические нарушения, включая нарушения транспорта жирных кислот, -оксидации и некоторые митохондриальные цитопатии аггравируются КД, и должны быть исключены у детей, которые являются кандидатами к применению этой диеты. Поскольку такая ограничивающая диета имеет последствия на общее здоровье и рост ребёнка, она должна сопровождаться мультидисциплинарной командой врачей, включая детского невролога, специалиста по питанию, эндокринолога, диетолога и терапевта.

О положительном влиянии КД у детей с СД было сообщено в нескольких отчётах. В серии из 24 пациентов, которым прописали КД в Аргентине (Карабалло, 2011) и длительностью как минимум 2 года, у 16 (66.6 %) остались на диете после достижения значительного улучшения; отсутствие приступов было достигнуто у двоих, 75 — 90 % снижение приступов у десятерых, и 50 — 74 % снижения приступов у четверых. Об осложнениях в этой группе не сообщалось. Шестеро пациентов были сняты с диеты позже, чем через два года. У троих были улучшения только со спорадическими приступами, и у троих был рецидив. Из оставшихся восьми пациентов троих не вынесли диету, которая была прервана сразу же после начала (тяжёлые рвоты) и пятеро не продолжили диету из-за отсутствия эффективности.

Корфф и др. (2007) сообщили о положительных результатах у четверых из шести пациентов. Дресслер и др. (2010) ретроспективно изучили 50 детей с фармакорезистентной эпилепсией, которые лечились при помощи КД в периоде между 1999 и 2008 годами. Восемь из этих пациентов (16 %) страдали генетически подтверждённым СД. Отвечающими на лечение пациентами были те, у которых снижение количества приступов было более чем 50 %. Во всей серии 50 % были отвечающими на лечение: 4/9 с инфантильными спазмами, 2/4 с СЛГ и 5/8 с СД. Последние не были идентифицированы в результатах анализа. Для всех пациентов благоприятными предиктивными факторами являлись короткая длительность эпилепсии перед стартом КД и наличие ГТКП. В этой популяции наблюдалось только небольшое количество побочных эффектов, которые привели к прерыванию диеты, и они были в большей мере связаны с VPA и TPM в качестве сопутствующих препаратов.

Наббут и др. (2011) протестировал эффективность КД у 15 пациентов с частичным ответом на АЭП, включая STP. Они брали во внимание только приступы с клоническим компонентом (генерализованные, унилатеральные или парциальные), и определили отвечающими на лечение тех, у кого снижение частоты приступов было более 75 %. 50 % пациентов были отвечающими между 3 и 6 месяцами и 40 % были отвечающими в 9 месяцев. Все отвечающие на лечение пациенты также улучшили своё внимание и снизили гиперактивность, что было подтверждено по шкалам Коннерса и Ахенбаха.

Иммунотерапия

Только одно небольшое исследование фокусировалось на иммунологических аспектах ТМЭМ без достижения определённых выводов (Нието и др., 2000). Однако принимая во внимание чувствительность к инфекциям и их роль в провоцировании приступов, мы персонально использовали иммуноглобулины у некоторых пациентов с относительным успехом. Интересные результаты представлены в отчёте Нието-Баррера и др. (1995).

Стимуляция блуждающего нерва

Это паллиативное лечение всё ещё находится в процессе оценивания для пациентов с СД, но, похоже, оно не очень эффективно. Цампони и др. (2010) применил эту процедуру к восьми пациентам с СД, все из которых несут мутации в гене SCN1A. Имплантация была произведена в детском и подростковом возрасте (5 — 13 лет), кроме одного пациента, которому было 25 лет. У всех пациентов, кроме одного, были ГТКП, у четверых были миоклонические приступы, и у одного были только СПП. Стимуляция блуждающего нерва (СБН) привёл к снижению приступов в среднем на 12 % в течение 3 месяцев, 6 % в течение 6 месяцев и 31 % в течение 12 месяцев. Максимальное снижение было в размере 61 % у одного из пациентов, примерно 50 % у троих, 33 % у одного и без снижения у троих. Авторы на дали какого-либо заключения в отношении улучшения различных типов приступов, равно как и не было достигнуто улучшений у пациентов, которые страдали от эпизодов эпилептического статуса. После года использования СБН когнитивный уровень оставался без изменений, однако наблюдалось улучшение в адаптации поведения и коммуникаций, с улучшением качества жизни у одного.

Глубокая стимуляция мозга

Глубокая стимуляция мозга (ГСМ) является альтернативным способом лечения некурабельных эпилепсий, которые не поддаются лечению при помощи хирургического вмешательства. Этот метод всё ещё находится в разработке и был применён только к троим пациентам с СД (Шабарде и др., 2002; Андрад и др., 2010). В общем у этих троих пациентов было большое количество ГТКП (60 и 15 в месяц соответственно), у одного ассоциированные с массивными миоклоническими вздрагиваниями. Один пациент (Шабарде и др., 2002), у которого производилась стимуляция субгипоталамического ядра, умеренно ответил на лечение со средним уменьшением частоты приступов на 41.5 %, что было расценено как недостаточным, и батарейка была удалена. У двоих других пациентов (Андрад и др., 2010) имплантация была произведена в предшествие таламуса. У одного был хороший ответ на это с редукцией приступов на 81 %, что длилось 10 лет без изменений в миоклонических подёргиваниях. У второго пациента не было уменьшения частоты приступов в течение пяти лет стимуляции. Невозможно сделать выводов из этих нескольких случаев, и требуются дальнейшие исследования для лучшего понимания того, какие сети задействованы в приступах СД и как работает ГСМ сама по себе.

Когда начинать продолжительное лечение и как его проводить?

После одного изолированного фебрильного или афебрильного приступа в младенческом возрасте менее 1 года должен быть прописан Диазепам ректально для предотвращения возможных последовательных приступов, длящихся более нескольких минут. Резонно подозревать ТМЭМ в качестве предположительного диагноза, если:

• два дополнительных приступа, особенно если они латерализованы, случились в течение короткого времени (дни или недели) без повышения температуры;
• исследование симптоматических приступов дала отрицательный результат;
• проявились другие типы приступов (парциальные, миоклонические);
• проявляются спонтанные или фотосенситивные ЭЭГ-аномалии;
• даже конвульсивные приступы нечастов проявляются в дебюте заболевания.

На этом этапе должно быть начато продолжительное лечение (рис. 29).

Фармакологическое лечение

Монотерапия при помощи VPA является классическим первым выбором. Обычно он легко переносится, однако если у младенца проявляются повторяющиеся рвоты, есть риск гепатотоксичного действия, что диктует необходимость мониторинга биологических констант и концентрации VPA в плазме. Если несмотря на наличие терапевтического уровня VPA в плазме, проявляются иные типы приступов, можно использовать два пути. Первый заключается в комбинировании VPA, CLB и STP, что является лучшей комбинацией лекарственных средств для большинства пациентов, особенно для предотвращения раннего эпилептического статуса и его воздействия на когнитивные последствия (Широн, 2011).

Рис. 29. Алгоритм лечения

Вторым методом является комбинация VPA и TPM, в частности в странах, где STP недоступен. В этом случае, особенное внимание должно быть уделено развитию и вниманию младенца, поскольку TPM оказывает на них негативное воздействие. VPA и бромид калия (KBr) является альтернативной комбинацией второго выбора. У большинства пациентов полный контроль над приступами не достигается никогда, и возможный начальный положительный эффект не длится дольше нескольких недель или месяцев. Поэтому требуются последующие изменения в АЭП-терапии, используя замену, а не добавление, для избегания тяжёлой политерапии. Как ранее было сказано, могут быть использованы CZP, ZNS и LEV в различных комбинациях, включая или нет STP. Некоторые авторы предлагают ограничить использование BZD, когда это возможно, из-за их побочных эффектов (Сеулеманс и др., 2014), и когда постоянное лечение переносится не очень хорошо, их точечное использование помогает.

Если атипичные абсансы и миоклонические приступы экстремально часты, ETS может быть частично эффективен. Мы успешно использовали Пирацетам (PIR) в больших дозах у некоторых пациентов, однако в этих случаях мы наблюдали плохую переносимость.

Иные терапевтические способы

Кетогенная диета

Роль КД сложно определить. Она может быть предложена в раннем периоде начала заболевания, когда становится ясна низкая эффективность лекарственных средств или их плохая переносимость, даже на первый год жизни. Большинство авторов считают, что наилучшие результаты КД могут быть достигнуты, если начать с раннего дебюта эпилепсии (Дресслер и др., 2010). Диета также может быть предложена пациентам с повторяющимися эпизодами эпилептического статуса в любом возрасте.

В любом случае, рекомендуется не ждать того момента, когда пациент перепробует все возможные препараты, предполагая, что диету легче внедрить в младшем возрасте, нежели в подростковом, и необходимо обязательное полное сотрудничество между семьёй, нейропедиатром и диетологом.

Жар

Очевидно, что температура тела должна регулярно проверяться. В течение первых месяцев родители быстро узнают температурный режим, который ставит их ребёнка «в риск», и когда необходимо применить антипиретические препараты. Оральный или ректальный Парацетамол (Ацетаминофен) является наиболее широко используемым препаратом. Необходимо принимать во внимание лекарственное взаимодействие с иными препаратами, особенно если ребёнок принимает VPA. Обратимое острое поражение печени случилось у пятерых детей с ТМЭМ, когда к их терапии был добавлен Ацетаминофен, поскольку у них была фебрильная температуры и они находились в эпилептическом статусе (2 пациента), постиктальном сопоре (1 пациент) или с респираторной инфекцией (2 пациента). Ассоциированными препаратами были VPA и TPM у четверых (Николай и др., 2008) и VPA, STP и CLB у одного (Гурхуис и др., 2008). Однако эти случаи скорее исключительные по сравнению с большим количеством пациентов, которые одновременно получают VPA и Ацетаминофен. Нишри и др. (2010) сообщили о пациенте с мутацией в гене SCN1A, у которого развилась печёночная кома после эпилептического статуса, в течение которого применялись BZD, PHT, PB и Ацетаминофен. Биопсия мышц показала «митохондриальную дисфункцию», но авторы не нашли удовлетворяющее объяснение для взаимосвязи ТМЭМ и результатами биопсии мышц в отсутствии мутаций гена POLG1.

Ацетаминофен должен быть использован в случае жара, не превышая рекомендованные дозы и с мониторингом ферментов печени.

Предотвращение повышения температуры тела рекомендуется посредством избегания жарких условий окружающей среды, горячих ванн, осуществление хорошего питья, предоставление льда и холодных жидкостей летом, а также умеренная физическая активность. Специальная «охлаждающая» одежда, доступная для покупки через сеть Интернет, может помочь избежать повышение температуры.

Фото- и паттерн-сенситивность

Фото- и паттерн-сенситивность, иногда ассоциированная с самостимуляцией, являются крайне фармакорезистентными, и могут продуцировать долго длящиеся статусы оглушённости и миоклоний, равно как и клонические приступы.

Предосторожность требуется при просмотре телевизора, например: использование телевизионных экранов частотой 100 или 120 Гц, просмотр на расстоянии от экрана, а также освещённая комната, хотя часто эти меры предосторожности недостаточны. На улице рекомендуется использование затемняющих очков, но это тоже часто недостаточно.

Несколько исследований продемонстрировали, что фотосенситивность при эпилепсии не является гомогенной, а потому не может контролироваться использованием любых коммерчески доступных очков с голубыми линзами (Такахаши и Цукахара, 1992; Каповилла и др., 2006). Линзы Z1 кажутся частично эффективными, заставляя пропасть фотопароксизмальный ответ на фотостимуляцию у 75.9 % пациентов и уменьшить его у 17.9 %.

Такахаши и др. (1995) аккуратно исследовал фотосенситивность и самоиндукцию приступов у пациентов с СД. Эти авторы выдвинули гипотезу, что самоиндукция может иметь специфичность к длине волны, а потому подходящие оптические фильтры могут снизить фотосенситивность и иметь эффект ингибирования на используемые манёвры ребёнка, такие как намеренное закрывание глаз или волнообразное движение руками перед глазами. Продолжительное ношение этих специальных линз постепенно снижает проявления самостимуляции.

Эти данные дают нам возможность строго рекомендовать использования линз Z1 или их эквивалентов в терминах оптических характеристик у детей, которые имеют чувствительность к дневному свету, а тем более у тех, кто занимается самостимуляцией. Очень важно оптимальным образом адаптировать очки у каждого пациента, чтобы предотвратить достижение светом глаз, даже сбоку (см. фотографии в Приложении 3).

К сожалению, паттерн-сенситивность не ингибируется такими линзами тем же самым способом, но у некоторых пациентов может быть поправлена. Основываясь на том, что при монокулярном зрении паттерн-стимуляция не провоцирует эпилептических разрядов, очки с одним закрытым глазом являются более эффективными, но они не могут быть носимы постоянно.

Другие провоцирующие факторы, такие как эмоциональные ситуации и иные индивидуальные факторы, должны также избегаться.

Как лечить приступы и эпилептический статус

Клонические и тонико-клонические приступы

Клонические и тонико-клонические приступы не требуют экстренного вмешательства, если являются короткими и изолированными. Одной простой защитной мерой против иктального нарушения дыхания во время сна является удаление из кровати больших подушек, пушистых животных или иных мягких игрушек. Если приступ длится дольше пяти минут (потенциально эпилептический статус), или если они повторяются в коротком интервале времени, желательно их прервать в порядке предотвращения эпилептического статуса. Мы предполагаем короткие интервалы, которые происходят между приступами, происходящими в один и тот же день или ту же самую ночь. Приступы могут быть короткими, но повторяющимися в кластерах, например: три эпизода в течение одного часа без или с провоцирующими факторами. Если интервал между приступами меньше получаса, или он прогрессивно уменьшается, то переход к эпилептическому статусу может стать неизбежным.

Использование ректального Диазепама может предотвратить переход длительного приступа в статус. Эта процедура является наиболее широко используемой родителями или профессиональными врачами, независимо от эпилептического синдрома, и подходит грудным младенцам и детям, хотя и сложно осуществима для подростком и взрослых. Недавно показано, что трансбуккальное или назальное применение раствора Мидазолама имеет те же результаты. Несколько исследований сравнили эффективность и безопасность двух веществ. Мета-анализ шести исследований с 774 случаями эпилептического приступа, который длился более 5 минут, подтвердил, что использование невнутривенного Мидазолама или невнутривенного или внутривенного Диазепама является безопасным и эффективным (МакМуллан и др., 2010). К сожалению, в некоторых странах Мидазолам недоступен для трансбуккального/назального введения, а также ограничен к внутривенному введению только в условиях госпиталя. Другие бензодиазепины (Клоназепам, Лоразепам) не исследовались, но вероятно они будут эффективными при введении через рот. Так что на практике доступно две процедуры: либо ректальное введение Диазепама или трансбуккальное/назальное введение Мидазолама, либо трансбуккальное введение Лоразепама или Клоназепама. Поскольку абсорбция вещества происходит через слизистую оболочку под языком, проглатывание не требуется.

Однако пациенты с СД, у которых имеют место частые периоды ухудшения с большим числом приступов, имеют риск получения больших доз BZD с негативными побочными эффектами (сонливость, неустойчивость походки, раздражительность, слабое внимание и слюнотечение с повышенным риском проглатывания), что должно быть тщательно взвешено против рисков, присущих проявлению приступов. Со временем родители и наблюдающие врачи изучают обычное течение приступов, и им становится известно, когда кластер приступов прекратится самостоятельно или перерастёт в эпилептический статус.

Эпилептический статус может произойти как из-за отсутствия приёма препаратов, так и несмотря на такой приём. Не установлено рекомендаций относительно лечения эпилептического статуса во время СД, хотя протоколы ведения детей в эпилептическом статусе заслуживают доверия: внутривенное введение бензодиазепинов (в основном, Мидазолам, Лоразепам и Клоназепам), Фенитоин и Фосфенитоин, вальпроаты, барбитураты  и в более редких случаях анестетики и Пропофол. Недавно к этому набору был добавлен Леветирацетам (Абенд и др., 2010), однако, несмотря на то, что использование этого препарата дало интересные эффекты у нескольких пациентов, необходимы последующие исследования для оценки полезности.

Необходимо уделять внимание для недопущения аккумулирования больших доз АЭП, что может привести к метаболическому или гемодинамическому отказу. Это особенно верно в отношении барбитуратов, которые требуют тщательного мониторинга уровня в плазме для предотвращения серьёзных осложнений (Шипо и др., 2010).

Роль барбитуратов неясна. Танабе и др. (2008) сообщили, что в Японии барбитураты часто считаются наиболее эффективными препаратами. Дули и др. (1995) сообщили о двух детях в Канаде, которые успешно были излечены при помощи Пентабарбитала в нескольких случаях через подкожную постоянную центральную линию. Барбитураты должны использоваться только в условиях госпиталя с обязательным мониторингом уровня в плазме крови.

В СД жар, респираторные инфекции, вакцинации и изменения в терапии являются наиболее частыми причинами развития эпилептического статуса, и должны систематически исследоваться. Острая энцефалопатия, ассоциированная с гриппом и другими вирусными инфекциями, характеризуется фебрильным эпилептическим статусом, за которым следует кома и иногда множественный отказ органов, что было сообщено об одном мальчике (Такаянаги и др., 2010). Такая энцефалопатия, которая может быть летальной или вести к тяжелейшим последствиям, наиболее часта в Японии, нежели в других странах (Амин и др., 2008).

Другие типы приступов

Атипичные абсансы, миоклонические приступы или парциальные приступы могут иметь негативное воздействие на поведение и способности к обучению, если они повторяются часто, а оральные/ректальные/назальные BZD могут использоваться при случае. Эти приступы также могут трансформироваться в статус. В этом случае также необходимо применение острого лечения, поскольку имеется риск совмещённого ГТКП. Обычно бессудорожный приступ более отзывчив на лечение, чем судорожный.

Суммируя. Поскольку не найдено одного АЭП или комбинации АЭП, которые могут полностью контролировать приступы, предпочтительно избегать тяжёлой политерапии, которая имеет вредоносный эффект на поведение и обучение. Целью лечения не является достижение полной ремиссии приступов, но уменьшение их частоты и длительности при сохранении когнитивного развития. Избегание провоцирующих факторов при любой возможности снижает риск приступов. В случае продолжительных приступов каждая семья должна быть снабжена планом экстренной помощи, который должен применяться перед госпитализацией, и последовательно в реанимационном зале, с точными отметками времени и дозировками препаратов. Некоторые семьи запрашивают установку в домашних условиях устройства подачи кислорода, однако оно не является достаточно эффективным без аспиратора для прочистки верхних дыхательных путей от продуктов секреции.

Родители часто спрашивают, имеет ли смысл в генной терапии и использовании стволовых клеток. Несколько областей экспериментальных исследований идут в настоящее время для поиска ответа на этот вопрос (Нэгеле и др., 2010), в частности касательно поиска лекарств для нонсенс-мутаций (Дельгадо-Эскуета и Буржуа, 2008). Эти исследования дают резонную надежду на будущее, но пока не разработано процедуры, которая может быть применена в краткосрочном периоде к пациентам.

А что об обязательной вакцинации?

Связь между вакцинацией и дебютом приступов при СД была недавно подтверждена (Драве и др., 1982; Нието Баррера и др., 2000a; Карабалло и Фейерман, 2006). Это наблюдение не является неожиданным, поскольку первый год жизни также является временем, когда осуществляются первые прививки. Поскольку часто наблюдается совмещение приступов и вакцинации, родители и некоторые врачи стремятся заключить, что между этими двумя событиями имеется причинно-следственная связь. Ситуация похожа на ту, которая возникает у детей при синдрома Веста, поскольку инфантильные спазмы также дебютируют в первый год жизни. Очевидно, что совместное проявление является недостаточным фактором для поддержания этой гипотезы, которая недавно была отвергнута в научных исследованиях. В литературе были описаны случаи «вакцинальной энцефалопатии», при которых через несколько дней после вакцинации следуют эпилептические приступы и регресс развития, обычно после прививок от коклюша, у ранее здоровых младенцев. Беркович и др. (2006) ретроспективно проанализировали 14 пациентов с предполагаемой вакцинальной энцефалопатией, у которых первый приступ произошёл в течение 72 часов после вакцинации. Во всех этих случаях был диагностирован специфический эпилептический синдром: СД в 12 случаях (11 с мутацией в гене SCN1A) и СЛГ в 2 случаях (без мутацией в гене SCN1A). Эти исследования показывают, что вакцинация может спровоцировать эпилептические приступы у младенцев с подверженностью к ним, но сама по себе не является причиной эпилепсии. Механизм угрозы остаётся неизвестным, поскольку приступы после вакцинации могут случиться без жара. Тро-Бауманн и др. (2011) исследовали 70 пациентов с СД с мутациями в гене SCN1A для разъяснения частоты таких приступов. Они идентифицировали 19 пациентов (27 %), у которых было 34 приступа в течение 72 часов после вакцинации (6 — 11 дней для ослабленных вакцин). Наибольшая часть приступов (79 %) были связаны с иммунизацией против дифтерии, столбняка и коклюша в трёх-, пяти- и шестивалентом режиме, равно как и в иных комбинациях. Треть приступов не была связана с жаром. Восемь пациентов испытали продолжительные приступы или статус, за которыми последовали похожие эпизоды, не связанные с вакцинацией. У 11 пациентов связанные с вакцинацией приступы стали первыми описанными иктальными проявлениями, что соответствует более поздним исследованиям (Нието Баррера и др., 2000a; Карабалло и Фейерман, 2006). Авторы рекомендуют проводить генетический скрининг у детей с такими проявлениями для осуществления ранней диагностики и лечения СД.

Несмотря на обозначенную ассоциацию между вакцинацией и проявлением приступов у подмножества пациентов с СД, доказано, что вакцина является лишь провоцирующим фактором, а не причиной. Поэтому у таких пациентов должна осуществляться вакцинация, поскольку инфекции могут быть серьёзными и также являются провоцирующими факторами, как показано Танабе и др. (2004). Эти авторы обнаружили, что частота проявления неврологических осложнений (статус, энцефалопатия) выше (p < 0.0001) во время болезни корью, краснухой, паротитом и гриппом (63 %), нежели после вакцинации (7.2 %). Макинтош и др. (2010) сравнили последствия в двух группах пациентов: в первой группе первый приступ был после вакцинации, во второй группе первый приступ очевидно не был связан с вакцинацией. Они не обнаружили между группами различий по интеллектуальному прогнозу, последующим типам приступов и генетическим мутациям.

Как управлять различными проблемами

Дети с СД представлены наличием множества проблем, они должны наблюдаться не только нейропедиатром, но и другими специалистами в соответствии с индивидуальными клиническими характеристиками.

Моторные нарушения могут быть поправлены при помощи физиотерапии и психомоторности.

Лечение кифосколиоза и деформаций ног зависит от ортопеда, который должен иметь в виду, что не существует специализированного лечения, а результаты хирургического вмешательства различны. Ортопедические проблемы являются особенно беспокоящими у взрослых пациентов.

Трудности с кормлением и отказ от глотания являются частой проблемой и могут потребовать консультаций у специалиста по питанию. Если трудности с жеванием и глотанием, а также отсутствие аппетита приводит к отказу от пищи, кормление через рот становится очень неадекватным и требующим больших затрат времени. На этом этапе может быть рассмотрена возможность установки гастрономической тубы (G-tube), обычно в виде PEG, но эта процедура должна оставаться на крайний случай, поскольку могут возникнуть осложнения. Важна тренировка семьи и лечащих врачей. По нашему опыту мы столкнулись с такой ситуацией только дважды. Если возникают проблемы с ростом, то необходима консультация с эндокринологом.

Нарушения сна могут индуцироваться временем приступов. За ночными приступами следует дневная сонливость, в то время как дневные приступы с постиктальным сном, особенно поздно во второй половине дня, ведут к последовательной задержке засыпания. Дети также могут просыпаться в течение ночи. Прописывание мелатонина или препаратов для сна может быть полезным.

Когнитивные и поведенческие нарушения.

Как только поставлен диагноз СД, рекомендуется регулярно проводить тестирование развития младенца или ребёнка. Периодическая оценка когнитивных навыков помогает лучше понять факторы, ответственные за задержку развития и роль приступов и АЭП в этом.

Младенец с СД имеет высокие риски стать инвалидом, и возможно уменьшить градус этого препятствия путём предложения ему хорошего окружения с подходящими обучающими и реабилитирующими методами (психомоторность, терапия речи и эрготерапия). Социализация важна, но сложна. Интеграция в школу зависит от местных ресурсов и готовности учителей. Если возможно, рекомендуются классы для детей со специальными потребностями. Позже большинство пациентов в подростковом и взрослом возрасте должны посещать специализированные организации, хотя немногие могут работать в покровительствующих компаниях.

Управление поведенческими нарушениями сложно, и психологическая поддержка со стороны специализированной команды может помочь пациентам и их семьям. Плохие навыки понимания и плохая вербальная коммуникация широко вносит вклад в ухудшение социальных связей с другими детьми, что ведёт к замыканию в себе, но редко когда к агрессивности. Эти проблемы часто ухудшаются в подростковом возрасте, особенно у пациентов с небольшими или умеренными когнитивными нарушениями, которым становится известно об их отличии от других, и кто этого не принимает. Фармакологическое лечение не подходит, за исключением психиатрических случаев, которые нечасты. С другой стороны, терапевты должны иметь в виду возможные обострения патологического поведения, провоцируемые некоторыми АЭП (LEV, ZNS, TPM, BZD и др.).

Как помочь семьям

Семьи и те, кто оказывает помощь, которые страдают от такой изматывающей формы эпилепсии, должны поддерживаться докторами, профессионалами и другими людьми.

Поддержка должна начаться, как только поставлен диагноз. Однако, остаётся главной дилеммой, надо ли семье говорить о возможном диагнозе непосредственно сразу же после первого иктального эпизода. Благодаря продвижению генетики, ранняя молекулярная диагностика теперь доступна большинству пациентов. Это позволяет использовать наиболее подходящие препараты, избегая терапевтических ошибок, купирование эпилептического статуса и раннее распознавание задержки в развитии с планированием наиболее адекватных обучающих измерений. Если родители планируют ещё одну беременность, ранняя диагностика также позволяет оценить риск того, что следующий ребёнок также будет подвержен заболеванию. Однако разъяснение СД родителям, у которых нет каких-либо знаний об эпилепсии, и пока их ребёнок нормально развивается, может вести к депрессивным реакциям, и иногда к несогласию с диагнозом. Врачи должны пытаться принять во внимание индивидуальные ситуации у родителей. Из-за своей боязни некоторые родители не спрашивают информацию у врача. В этих случаях доктор может предпочесть отложить разъяснение до времени, когда родители самостоятельно увидят, что что-то не так. и зададут вопросы.

В любом случае важно ясно обозначить варианты лечения и дать письменные инструкции о том, как вести себя во время приступов (см. выше), отвечать на вопросы и создать отношения с взаимным доверием. В дебюте заболевания частые медицинские консультации должны подбодрить родителей. Иногда для родителей легче выразить свою озабоченность медсестре.

Когда диагноз поставлен и родители информированы, рекомендуется провести дискуссию на тему того, как мониторить развитие ребёнка и предложить поддержку специализированной команды для осуществления лучших условий для поддержки обучения. Этот процесс может также помочь семье самоорганизоваться, поскольку часто братья и сёстры могут чувствовать себя отвергнутыми, когда родители посвящают большую часть своего времени и внимания больному ребёнку. Семейная пара может почувствовать себя социально-изолированной, поскольку другие члены семьи могут быть испуганы идеей взаимодействовать с ребёнком. у которого частые приступы. В некоторых странах госпитали могут предлагать семьям периоды передышки, когда пациента обслуживают медицинские сёстры в течение одного или нескольких дней, но эта система редко доступна (Нолан и др., 2006, 2008). Для подростков и взрослых специальные организации могут обеспечивать такие периоды передышки. В конце концов, родители и братья с сёстрами должны иметь возможность обсудить свои сложности с докторами и другими специалистами, должны быть услышаны, возможно, через психологическую помощь.

В последнее время во многих странах организуются ассоциации родителей, самой большой из которых является Лига IDEA, при помощи которой можно участвовать в интернет-дискуссиях и встречах. Многие семьи находят такую инициативу бесценной для взаимодействия с другими, кто столкнулся с похожими проблемами. Эти организации также поддерживают исследования заболевания и организуют успешные события для сбора средств. Те, кто вовлечён в эту деятельность, становится «делегатами» для семей и пациентов, кто может выражать их скорби и ожидания не только врачам, которые недостаточно знают об этом типе эпилепсии, но также и обществу и представителям власти (Склузачек и др., 2011).

8. Долгосрочный исход

Доступные знания подсказывают, что ТМЭМ всегда ассоциируется с неблагоприятным исходом. Все пациенты, о которых есть отчёты, страдают от непрекращающихся приступов и когнитивных нарушений, часто очень тяжёлых. Несколько авторов опубликовали отчёты о пациентах, перешедших в подростковый возраст (Джованарди Росси и др., 1991; Якуб и др., 1992; Охки и др., 1997; Фонтана и др, 2004; Карабалло и Фейерман, 2006), но только в трёх сериях имеются пациенты старше 20 лет (Янсен и др., 2006; Драве и др., 2009; Акияма и др., 2010; Гентон и др., 2011). Количество пациентов, их возраст и генетические исследования собраны в Табл. 3.

Таблица 3. Долгосрочные исследования, описанные в литературе

Приступы

Независимо от типа, приступы крайне резистентны к любому способу лечения в течение первых лет заболевания, что требует многочисленных госпитализаций. Впоследствии парциальные приступы, миоклонические приступы и абсансы имеют тенденцию к изчезанию, однако конвульсивные приступы, происходящие в основном во время ночного сна, остаются. Они могут повторяться в течение одной ночи, особенно в случае жара, и могут предваряться миоклоническими подёргиваниями.

Период очень активной эпилепсии варьирует от одного ребёнка к другому, иногда расширяясь до возраста 12 — 13 лет. Как и Охки и др. (1997), мы не нашли гомогенного возраста исчезновения миоклонических подёргиваний, атипичных абсансов или парциальных приступов. Однако в двух очень длительных исследованиях мы сообщили о семерых пациентах, у которых не было приступов в течение от 1 года до 5 лет (Табл. 4). У двоих из этих пациентов такая длительная ремиссия была достигнута после добавления Топирамата.

К оставшихся пациентов частота конвульсивных приступов прогрессивно уменьшилась. К концу исследования частота приступов оценивалась между 1 и 12 в год и часто в кластерах (Драве и др., 2009) или между 1 и 10 в год (Акияма и др., 2010). В нашем опыте некоторые пациенты страдали от повторяющихся периодов ухудшения во время подросткового возраста и раннего взрослого возраста без наличия распознаваемых провоцирующих факторов. Акияма и др. (2010) также обнаружили периоды учащения частоты у некоторых юных взрослых, хотя общий тренд заключался в уменьшении после 25 лет.

Таблица 4. Пациенты без приступов в исследовании

Конвульсивный эпилептический статус больше не наблюдался с 10 лет в исследованиях Акияма и др. (2010), но в наших сериях он всё ещё происходил в возрасте между 24 и 28 лет. Мы также наблюдали у некоторых пациентов статус оглушённости (Гентон и др., 2011). Другие типы приступов часто пропадали.

Жар и инфекции были провоцирующими факторами всего в половине наших случаев и в одной трети в исследовании Акияма и др. (2010)

Таблица 5. Типы приступов в долгосрочных исследованиях

Фото- и паттернсенситивность сложно изучать, поскольку она не постоянна у одного и того же пациента в течение срока исследования, однако все авторы отмечают тенденцию к снижению и прекращению визуальной сенситивности в подростковом и взрослом возрасте. В серии, описанной Акияма и др. (2010), у семерых пациентов была фото- и паттернсенситивность в детском возрасте, которая была в наличии только у одного пациента в возрасте старше 31 года. Гентон и др. (2011) сообщили о 21-летнем пациенте, у которого до сих пор присутствует фотосенситивность и самостимуляция.

ЭЭГ

В отчёте Янсен и др. (2006) не представлено информации об ЭЭГ. В наших сериях исследований несколько ЭЭГ-записей проводилось во время взрослого возраста, хотя и не на регулярной основе, и результаты ЭЭГ, сделанные в разном возрасте, представлены ниже. Акияма и др. (2010) сообщил о результатах ЭЭГ для своих взрослых пациентов только за последний год их обследования. Эти данные ЭЭГ обобщены в Табл. 6 ниже.

Таблица 6. Интериктальная ЭЭГ у взрослых пациентов

Фоновая активность флуктуирует в зависимости от количества и тяжести приступов. Фоновая активность оставалась нормальной и затылочный альфа-ритм был представлен примерно у трети случаев в отчёте Драве и др. (2009) и у двух третей в отчёте Акияма и др. (2010). Часто наблюдается специфически сильное увеличение тета-активности в центральных и вертексных регионах, усиливаемая при закрывании глаз (Бюро и Далла Бернардина, 2011). Эта активность в высокой степени усилена у пациентов, у которых наблюдается интенциональный тремор с ухудшением моторных возможностей.

Интериктальные пароксизмальные ЭЭГ-аномалии могут полностью исчезнуть или стать спорадическими. Они представлены фокальными или мультифокальными пиками, пик-волнами и острыми волнами, редко ассоциированными с генерализованными пик-волнами. Фокальные аномалии часто проявляются во время сна. Цикличная организация сна остаётся нормальной у 70 % пациентов из числа тех, у кого это было обследовано. В остальных случаях, хотя архитектура сна и не была сохранена, различие между фазами REM и nREM всё ещё возможно.

Фотосенситивность прогрессивно уменьшается. Тем не менее, в некоторых случаях она персистирует и наблюдалась в 12 % пациентов старше 18 лет в рамках одной серии (Бюро и Далла Бернардина, 2011).

Неврологические знаки и моторные возможности

Эти аспекты систематически в литературе не описаны. Только атаксия регулярно указывается в отчётах, и оценивается, что она присутствует у более чем трети взрослых людей (Табл. 7). Тремор и неуклюжесть в точных движениях также присутствует у третий пациентов. Также у наших пациентов часта дизартрия. Пирамидальные знаки, включая мышечную спастичность, знаки Бабринского и расширенные глубинные рефлексы сухожилий встречаются не часто. Неожиданно, у некоторых пациентов встречаются экстрапирамидальные знаки, включая тугоподвижность, дистонические позы и дистоническую походку. В нашей серии интериктальный миоклонус персистировал у 11 пациентов и пропал у 9. У нас нет информации для оставшихся 4.

Фактически у этих пациентов остаются ограниченные моторные возможности из-за комбинации неврологических знаков и аномалий скелета, что может привести к развитию специфической позы, известной как «пресмыкающаяся походка», названной так И. Шеффером (в личном разговоре). Кифоз и кифо-сколиоз, клешнеобразные или чаще плоские ступни способствуют проблемам с хождением, которые наблюдались у семи пациентов в нашей серии. Эти проблемы не были очевидными в детстве, но они стали бросающимися в глаза в подростковом возрасте и ухудшились в течение последующих лет, несмотря на физиотерапию. У двоих пациентов была хирургическая операция из-за кифоза с преходящим эффектом. У семерых пациентов имеет место тяжёлое поражение походки, а двое используют инвалидное кресло. Акияма и др. (2010) описали двоих пациентов, которые прикованы к постели в 43 и 31 год соответственно без предоставления деталей об это очень необычном исходе. Интересно подчеркнуть, что пациенты с наиболее тяжёлыми моторными нарушениями также имеют тяжёлые ментальные нарушения.

С другой стороны моторные нарушения отсутствовали у четверых пациентов, наблюдаемых Акиямой и др. (2010), у троих, описанных Янсеном и др. (2006) и у четверых в нашей серии.

Результаты нейровизуализации представлены в Табл. 8.

Таблица 7. Неврологические знаки у взрослых пациентов

* Информация для четверых пациентов недоступна

Таблица 8. Нейровизуализация в рамках исследования

Когнитивный, поведенческий и социальный исходы

У большинства пациентов не наблюдается дальнейшего когнитивного упадка после первых годов жизни, но пациенты нет тенденции к прогрессу, либо прогресс замедленный. Поэтому разрыв между достигнутым и ожидаемым уровнем умений с возрастом увеличивается, так что когнитивный уровень, выражаемый степенью IQ, уменьшается. Так что ребёнок, который выглядел слегка отстающим, в дошкольном возрасте, может представлять тяжёлые когнитивные нарушения в подростковом и взрослом возрасте. Моторная ограниченность, описанная выше, имеет тенденцию к ухудшению, содействующая уменьшению адаптации к потребностям повседневной жизни. Одной характеризующей особенностью является экстремальная медлительность в движениях, словесном выражении, способности понимать и мышлении. Поражение речи постоянно, но варьирует по степени. Иногда возможно поддержать разговор на простейшие темы, касающиеся дневных активностей, но речь остаётся плохой и имеет место дизартрия со словесными стереотипами и эхолалией. Некоторые пациенты не разговаривают, и из них получаются только изолированные слоги, слова или неартикулируемые звуки и крик. В Табл. 9 обобщены данные из нашего отчёта и Акияма и др. (2010).

Таблица 9. Речь у взрослых пациентов

Обычно эти пациенты спокойные и пассивные, ищущие ласковый контакт с другими и застывшие в повторяющихся движениях. Тем не менее, в некоторых случаях возникают такие поведенческие проблемы, как навязчивые состояния, приступы агрессивности, ночная ажитация и редко острые психиатрические эпизоды.

У подмножества пациентов ментальная и поведенческая аггравация возникла после подросткового возраста. Это наблюдалось Акиямой и др. (2010) у пятерых пациентов; у четверых имели место моторные нарушения и персистирующая тяжёлая эпилепсия, а у одного после исчезновения приступов. Мы не наблюдали этого паттерна поведения в нашей серии из 24 пациентов. Хотя эта ситуация иногда возникает в нашей текущей практике, эта особенность не является определяющей, и у пациенты может опять быть улучшение.

Гобби и др. (2008) сообщил об одном эпизоде кататонического психоза, который произошёл с девочкой, у которой были существовавшие ранее аутистические черты. В возрасте 14 лет, совпадая с периодом отсутствия приступов, после изменения терапии её поведение быстро ухудшилось. Этот эпизод стих после снижения АЭП и повторного появления приступов некоторого типа. Авторы объясняют этот эпизод «форсированной нормализацией» ЭЭГ, индуцированной изменением лечения.

Эти сниженные возможности также затрагивают исполнение ежедневных активностей. В нашей серии только трое пациентов были автономны в повседневной жизни, восемь были частично зависимы, и 13 полностью зависимы. Как следствие, только одна женщина могла жить в квартире с «вспомогательными возможностями» с поддержкой социального работника. Одиннадцать пациентов жили в дома своих родителей и посещали либо дневной центр занятости, либо работу для инвалидов, либо специальную «профессиональную» школу. Двенадцать пациентов были институализированы в специальных центрах для инвалидов. У троих не было никакой социальной активности. В общем виде пациенты с СД не проявляют агрессивного поведения, что делает компромиссной их социальную интеграцию, но их моторная ограниченность, сложность в коммуникациях, тенденции к замкнутости и отклоняющее поведение делают их социально изолированными.

В австралийских исследованиях (Янсен и др., 2006) некоторые пациенты были менее тяжело неполноценны. У одного был низкий уровень IQ, у двоих была мягкая интеллектуальная ограниченность, двое жили самостоятельно, но были безработными. Один пациент был обручён, а у одного была двухлетняя дочь. Однако большинство (10 пациентов) не были независимыми.

В вышеописанных исследованиях участвовали пациенты с типичным СД или его пограничной формой. В долгосрочной исходе нет значительной разницы между этими двумя группами. Генетический анализ был выполнен для большинства пациентов (54/69), и большинство несло мутацию в гене SCN1A (40/54). Акияма и др. (2010) не нашли отношения между исчезновением приступов и конкретными мутациями в гене SCN1A у пятерых пациентов. Однако в рамках исследования была идентифицирована корреляция между менее тяжёлой интеллектуальной ограниченностью и наличием затылочного альфа-ритма на ЭЭГ. Интеллектуальная ограниченность была менее тяжёлой у 4/5 пациентов без приступов против 11/26 пациентов с активной формой эпилепсии, хотя это различие не является статистически значимым.

Как диагностировать ТМЭМ у взрослых

Не существует абсолютных критериев для диагностики ТМЭМ у взрослых людей, и у всех пациентов наблюдаются различные характеристики. Однако имеются некоторые симптомы, показательные для ТМЭМ у взрослых с эпилепсией.

Взрослые пациенты с СД всегда являются инвалидами, замедленными в движении, речи и мышлении. Они могут ходить, но часто с трудностями, и некоторые должны использовать инвалидное кресло для длинных дистанций. Их речь медленная и с дизартрией, а иногда в ней отсутствует структура предложений. Некоторые пациенты вообще не говорят. Большинство взрослых пациентов показывают от мягкого до тяжёлого нарушения когнитивных способностей, иногда ассоциированных с психотическими чертами. Моторные нарушения практически постоянные в комбинации с атаксией, миоклонусом и неуклюжестью. Могут быть представлены тяжёлые деформации скелета, такие так кифоз и кифо-сколиоз. Большинство пациентов обычно зависят от других и часто живут в специальных институциях.

Эпилепсия тяжёлая с частыми ночными ГТКП, часто чувствительными к жару. У некоторых пациентов время от времени наблюдаются атипичные абсансы, миоклонические и парциальные приступы. Приступы могут быть сгруппированы в кластеры продолжительностью от двух до трёх дней. В отличие от СЛГ внезапные дроп-атаки не характерны, но пациенты падают на землю, если у них происходит ГТК в течение дня. Повторяющиеся чисто аксиальные тонические приступы во время сна не наблюдаются. На ЭЭГ нет специфических паттернов. Фоновая активность нормальная или замедленная, а пароксизмальные активности фокальные или мультифокальные. Эти пациенты всю свою жизнь получают тяжёлую политерапию препаратами. МРТ в норме, либо на ней имеет место небольшая атрофия коры или мозжечка, иногда гиппокампальный склероз. При столкновении с таким пациентом внимательное изучение истории болезни даёт возможность распознать ТМЭМ, после чего можно провести генетический анализ.

Такая картина, которая показывает очень тяжёлую степень исхода, наблюдается у пациентов, которые были диагностированы много лет назад, часто через несколько лет после дебюта эпилепсии, и кто не получал адекватного лечения. Нам известна группа пациентов с менее тяжёлыми последствиями, что также продемонстрировано в австралийских исследованиях Янсеном и др. (2006). Как ранее было упомянуто, положительный исход также был описан Буони и др. (2006) у молодого человека. У наших более поздних пациентов, чей диагноз был поставлен раньше, более подходящие и эффективные препараты использовались и был достигнут лучший контроль приступов со снижением их частоты и длительности, в частности эпизодов статуса. Эти пациенты, кто ещё ребёнок или подросток, также находятся в лучших условиях из-за стимулирующей окружающей среды и реабилитации, и, похоже, они менее отсталы с менее серьёзными поведенческими отклонениями. Хотя полностью нормальное когнитивное развитие остаётся исключением, более юные пациенты могут достигнуть более высоких когнитивных навыков и степени автономности.

Смертность

СД ассоциирован с наиболее высоким уровнем смертности среди популяции с эпилепсией, и смерть может наступить в любом возрасте, но чаще всего происходит в детстве. В исследованиях, в которых изучалась смертность пациентов с эпилепсией, различные типы эпилепсии были плохо определены, и этот редкий случай эпилепсии детского возраста не был индивидуализирован.

Как следствие нет информативных эпидемиологических исследований по смертности при СД, и данные в литературе гетерогенны. Ретроспективные исследования также мало информативны из-за неблагоприятного предубеждения. Только предстоящее исследование даст ценные результаты.

Однако мы попытались оценить эту тему, которая является источником наиболее серьёзных мучений для родителей и докторов. В 2005 году мы сделали обзор литературы, опубликованной между 1982 и 2001 годами.

Мы нашли 20 смертей, описанных в отчётах, и оценили глобальный уровень смертности в районе 17.5 % (Драве и др., 2005a, 2005b). Причиной смерти был эпилептический статус у 11 пациентов (42.3 % смертей), внезапная смерть при эпилепсии (SUDEP) в 4 случаях (15.4 %) и утопление, несчастный случай, инфекция и другие причины у оставшихся пациентов.

В 2008 году мы провели опрос, включавший 36 центров в 13 странах. Среди 903 пациентов 52 умерло (5.75 %). Главной причиной была SUDEP, которая случилась в 28 случаев (53.8 % всех смертей). Причины оставшихся смертей включали: эпилептический статус у 6 пациентов (25 %), инфекция у пятерых, утопление у четверых, усложнение приступа у троих, несчастный случай у одного, отказ печени у одного и неизвестные причины у четверых. Уровень смертности был ниже в этом исследовании, чем в популяции между 1982 и 2001 годами, у которой была большая пропорция SUDEP и более низкая пропорция эпилептического статуса.

В Японии Сакаучи и др. (2011) был проведён опрос. Эти авторы разослали опросники в 246 детских госпиталей и получили 91 ответ. Среди 623 пациентов, лечившихся в этих центрах, было 63 смерти (10 %). Были проанализированы данные 59 случаев. Смерти были связаны с SUDEP в 53 % случаев, острой энцефалопатией во время эпилептического статуса в 36 % случаев, утопление в 10 % и скоротечный гепатит C у одного пациента.

Другое исследование было проведено Лигой IDEA среди пациентов в их базе данных, что составило 833 пациента с СД по состоянию на июнь 2010 (Склузачек и др., 2011). Среди этих пациентов известно о смерти между 2000 и 2010 годами было о 31 случае (3.72 %): 19 по причине SUDEP (61.3 % всех смертей), 10 от эпилептического статуса (32.2 %), один из-за связанного с приступом несчастного случая и один из-за кето-ацидоза.

Результаты относительно SUDEP примечательно похожи в этих трёх исследованиях, описанных выше, с точки зрения пропорции (Табл. 10) и возраста проявления, в основном между двумя и десять годами (Рис. 30). Различия в других причинах смерти фактически не могут быть оценены из-за различий в методологии. Используя анализ выживаемости по Каплану-Мейер, Склузачек и др. (2010) рассчитали кумулятивный коэффициент смертности до возраста 18 лет у детей с СД в рамках Лиги IDEA, результаты которого следующие: 2.9 % от SUDEP, 3.9 % от эпилептического статуса и 7.0 % по иным причинам. Годовая доля смертности по причине SUDEP варьирует от 0 % до 1.3 % со средним значением 0.6 %, что намного больше, чем средние показатели у детей с неспецифичной эпилепсией (Доннер и др., 2001; МакГрегор и Вилесс, 2006).

Таблица 10. Смертность

Рис. 30. Возраст во время SUDEP

Обстоятельства SUDEP соответствуют тем, о которых обычно сообщается: наиболее часто происходит во время сна у детей, у которых не было до этого аггравации приступов и которые регулярно получают лекарственные средства, обычно в политерапии. Большое количество исследований на этот счёт не смогли пролить свет на механизмы SUDEP, хотя предполагается кардио-респираторная дисфункция (Делогу и др., 2011). Хотя превентивные меры недоступны, однако простые предосторожности могут снизить риск, такие как частый мониторинг ребёнка во время сна, избегание поз лицом вниз и использование более гладких подушек в целях попыток минимизации последствий затруднённого дыхания и угнетённого состояния.

В исследованиях взрослых пациентов коэффициент смертности также высок: 1/14 (Янсен и др., 2006) и 5/24 (Драве и др., 2009). В последнем исследовании причиной смерти была SUDEP в трёх случаях, острая пневмопатия с эпилептическим статусом в одном и ещё в одном случае причина осталась неизвестной. Шесть из 37 пациентов Акиямы и др. (2010) умерли в возрасте между 5 и 12 годами, и причинами смерти были SUDEP в одном случае, пневмония в двух и эпилептический статус или кластер приступов в трёх.

К счастью, эта проблема смертности теперь рассматривается очень серьёзно, и в настоящее время проводится несколько исследований для понимания механизма SUDEP. Эпилептический статус остаётся частым при СД, но использование новых лекарственных препаратов, в частности Стирипентола, лучшее управление приступами, проявление статуса и ассоциированные фатальные последствия, должны прогрессивно уменьшаться.

9. Истории болезней и слова родителей

Слова родителей

В этой главе мы представляем примеры описаний случаев СД, которые показывают настоящий опыт пациентов и их семей. Мы позволили родителям самостоятельно выразить их взгляд на приступы, поведение, результаты лечения, контроль приступов и группы поддержки.

Нижеследующие цитаты взяты с форумов, где общаются друг с другом родители детей с СД. Были удалены только имена детей, и мы сделали только некоторые типографические исправления. Эти цитаты показывают, насколько родители внимательно наблюдают за приступами у детей, их поведением, и они хотят поделиться своим опытом и наблюдениями с другими родителями для того, чтобы разрушить изоляцию и лучше понять своих детей и их заболевание.

Приступы

Атипичный абсанс

Д. 14 месяцев

• Его миоклонии, похоже, стали менее заметными, чем обычно, но они у него всё же есть. Похоже, что теперь они ограничиваются только бровями. Это сложно объяснить, но я начинаю думать, что это могут быть абсансы, но я не уверена. Они очень короткие, примерно 1 секунда. У него дёргаются брови, и на секунду останавливается взгляд. Это происходит так быстро, что я до сих пор не уверена, что это такое. Во время таких приступов он всегда делает одно и то же: его брови дёргаются с отсутствующим взглядом, всегда одинаково.

Статус оглушённости

• У него также могут быть такой тип приступов, который затуманивает ему взгляд с очень слабыми подёргиваниями туловища с одной стороны на другую (не вниз или вверх), что длится примерно две или три секунды. Интересно то, что недавно у него был ужасный приступ, который начался именно вот так: он стоял, его тело дёргалось из стороны в сторону, его взгляд был затуманен. После нескольких минут подёргиваний, его сознание, похоже, помутнилось, и он выглядел «глупым», а после 20 минут он стал полностью отсутствующим.

Ложногенерализованный конвульсивный приступ

• Наиболее часто у него происходят приступы, которые доктор Драве называет ложногенерализованными, но я не уверена… Все начинается с дёргания лица, потом буквально через секунду он становится жёстким, но не так, как в «настоящей» тонической фазе, это выглядит непонятно. Он выпрямляет свои руки вперёд и немного вниз, и его тело выглядит так, как будто бы его согнули на несколько секунд. Его рот открыт; это реально меня поражает, поскольку предполагается, что в тонической фазе издаётся крик, и потом начинается клоническая фаза. Его глаза всегда открыты, иногда отведены в сторону, иногда они смотрят прямо вперёд. Он постепенно теряет сознание. Так что, очевидно, это не настоящий тонико-клонический приступ. Я также думаю, что это может быть какой-то тип парциального приступа, который выглядит как генерализованный, но в действительности я не знаю. Доктора всегда говорят, что это был большой эпилептический припадок, поскольку они видят только вторую фазу.

Сложный парциальный приступ

• Моей дочери сейчас шесть с половиной лет. Сегодня она как раз пришла с трёхдневного видео-ЭЭГ-мониторинга. Невролог назначил эту процедуру, поскольку в течение года мы наблюдали множество проявлений ауры или эпизодов, похожих на сложные парциальные приступы. Она становится очень сконфуженной и выглядит испуганной, а её лицо краснеет. Во многих случаях она может односложно отвечать на задаваемые вопросы. Она даже может следовать нашим инструкциям и закрывать глаза и начинать глубоко дышать. Результаты ВЭЭГ показали 4 приступа в течение этих трёх дней, которые все были сложными парциальными и длились от 10 секунд до трёх минут.

Постиктальное поведение

• Мой сын (почти четыре) также испытывает высокие достижения после продолжительных приступов. Его тонико-клонические приступы всегда переходят в статусы, но обычно мы можем остановить их при помощи Диастата (Диазепам в виде ректального геля для экстренной остановки приступов в домашних условиях — прим. авт.). Я заметила, что за неделю или две до того, как у него случается тонико-клинический приступ, его поведение более неустойчиво (более короткие интервалы внимания, плохое поведение и т. д.), и он становится более неуклюжим. Практически видно, что приступ «перезагружает» его мозг — я только изумляюсь, сколько шума и хаоса происходит у него в голове перед приступом, что ему становится очень сложно сконцентрироваться.

Когда ему было плохо в этот последний раз, он практически целый день не разговаривал, что я относила на счёт больного горла. Ранним вечером у него случился тонико-клонический приступ, и мы использовали Диастат. Когда он проснулся, он вернулся к нормальному разговору, как обычно. Я думаю, возможно, что вся латентная судорожная активность просто делает ему плохо, и приступ является практически выходом через клапан давления, который возвращает вещи к нормальному состоянию.

Провоцирующие факторы

• Добро пожаловать в группу. Моему сыну 14 лет, и мы прошли через множество различных вещей за эти годы; через множество различных вещей, которые могут спровоцировать приступы. Вы наверняка уже отметили, что температура является важной вещью для детей с СД. У многих детей случится приступ в воде, если температура воды слишком горячая или слишком холодная. Некоторые дети даже не могут принять ванную без того, чтобы у них случился приступ. Что до машины, то это может быть солнечный свет, мерцающий сквозь ветви деревьев. Мы обнаружили, что Т. экстремально фотосенситивен и паттернсенситивен, когда он был маленьким. Вместо того, чтобы вдаваться прямо сейчас в большие объёмы информации, я просто посоветую Вам надевать Вашему ребёнку тёмные очки на улице и в машине, а если Вы можете заставить его носить широкополую шляпу, это будет полезно.

Свет

• Наш опыт с М. похож. Когда он был маленьким, мы должны были быть осторожны, когда путешествовали на машине в местах, где растут деревья, поскольку солнечный свет сквозь деревья создавал этот пёстрый эффект, который раздражал его. Поляризованные очки в этих случаях помогали.

• Л. очень фотосенситивна, но во время 20-минутного ЭЭГ, когда её в глаза светили светом, она не показала чувствительности. В другие разы я просила их остановиться, поскольку это заставляло её очень страдать. Очевидно, что фотосенситивность проходит и появляется снова.

Эмоции, стресс

• Долгое время моя дочь страдала от атипичных абсансов (трепетание век) и миоклонических подёргиваний. Большей частью они провоцировались стрессом, которого требовалось небольшое количество. Например, на вечеринке на этой неделе за 15 минут до конца она начала дёргаться и трепетать, с ясностью хотя идти домой. Мы дождались окончания, но за дверью она бежала вприпрыжку в машину, и до конца дня всё было отлично. Вчера мы вышли на улицу и после счастливой игры в течение часа, мы пошли внутрь, чтобы поесть, а она хотела пойти в игрушечный замок прыгать. Она начала снимать свои ботинки, но я сказала ей, что нельзя, что нам надо пообедать, и она начала дёргаться и трепетать, забралась ко мне на колено и внезапно пошла спать. У нас происходят два или три подобных события в неделю. Она не плачет, не кричит, не орёт, не выходит из себя, а дёргается.

Вода, температура

• В бассейне мы более всего встревожены заходом и выходом из-за изменения температуры (всего лишь пара градусов разницы). Ему нельзя слишком горячее или слишком холодное. Обычно кто-нибудь из нас стоит рядом, чтобы сразу же накинуть на него полотенце для предотвращения приступа. Я скажу за него, что с возрастом эти провоцирующие факторы проходят.

• Моей дочери с СД 13 лет. Мы любим пляж и отдыхаем на нём каждое лето. Это было очень сложно, когда Ф. была маленькой. Она не могла переносить холодную воду или яркое солнце. Когда мы бывали на пляже, я разрешала ей становиться пальцами ног в наплывающую воду, и затем мы залезали под зонт в песке. Она не могла находится на солнце в горячее время дня и всегда должна была носить солнечные очки. По велению бога Солнце больше не является проблемой, это просто мираж! Теперь Ф. может плавать в самый солнечный день. Она даже не носит солнечных очков! Температура воды по прежнему является проблемой, но уже не такой сильной. Сейчас она может мне сказать, что слишком холодно, и мы не купаемся.

Физические упражнения, температура

• Прошу прощения за вмешательство, но мы также испытываем огромные проблемы с нашим 4-летним Л. Если он играет, бегает, прыгает или что-то подобное более 10 минут, у него будет приступ. Как сказать ребёнку успокоиться — это самое сложное.

• Всё, что требует любого уровня напряжения, вызывает у В. приступ. Батут, качели, бег, танцы, лазанье, гимнастика, игра в мяч… И более того, я уверена.

• У моей дочери, которой 10 лет, приступы до сих пор вызываются температурой воды и тела.

• Всё, что заставляет температуру её тела подняться выше 37 градусов, является провоцирующим фактором.

• У неё есть охлаждающий жилет, который она носит на улице, потому что она не потеет и очень быстро перегревается. Вы можете найти их на www.coolsport.net.

Неврологические и моторные знаки

• Я думаю, что походка и поза А. являются следствием прогрессирования СД: колени вывернуты внутрь, верх туловища наклонён вперёд. Т. носит в своей обуви ортопедические стельки, но более ничего. Хотя это не упомянуто в исследованиях, у Т. наклонена голова вниз много времени к точке, где она должна быть физически, так что я могу слушать, что он говорит, или давать ему лекарство в рот.

• Я мама 4-летней дочки по имени Х. Мы также заметили это у неё. Х. всегда ходит немного смешно [...]. Недавно её колени начали смотреть внутрь, и когда она реально устаёт, она наклоняет вперёд верхнюю половину туловища; она ходит как при плоскостопии, и начала больше подтягивать свои ноги. Для меня, кто около неё 27х7, трудно заметить всё это, потому что я постоянно смотрю на неё, а прогрессирование медленное.

• П. 10 с половиной лет. У него до сих пор проблемы с походкой, но мы решили дать ему перерыв с ортопедическими принадлежностями в течение лета. Последний ортопед сказал, что даже если мы будем их постоянно использовать, они не многое смогут дать, так как у обычного ребёнка мышцы похожи на резинку, а у наших детей похожи на амортизирующий трос. Поскольку они такие вялые, немногое можно сделать. У него ещё нет припадающей к земле походки, но у него очевидно та странная походка СД, которая многим из нас так известна. Нам советовали работать с плечами и туловищем, поскольку он начал ходить с искривлёнными плечами.

Обучение, поведение

• Просто думаю о том, что вы говорили здесь о наших детях, которые увлекаются определёнными задачами и делают их снова и снова. Дж. делает то же самое, у него есть любимые игрушки и пазлы, с которыми он играет снова и снова на протяжении часа или дольше. Особенно, если он получает похвалу. Я думаю, что в этом причина аутистических тенденций, ассоциированных с его недостатком развития (инвалидность), а не ТМЭМ.

• У нас имеется полная мобильность для Дж. Он может гулять, но из-за его поведения и приступов, мы везде берём его на его лёгкой детской коляске… Дж. крайне подвижен, он может лазать и бегать, хотя он выглядит так, как будто бы он хочет раскачаться и упасть в любую минуту… Он хотел бы гулять, но у него произойдёт приступ, если он пройдёт более 150 метров; так что я разрешаю ему погулять самостоятельно только немного при подходе к дому, и у него всегда на нём один из этих детских ремешков. Я каменею, когда он усаживается на меня, и он постоянно это делает, но он непреклонно хочет гулять.

• Новое название для ТМЭМ — Синдром Маленькой Карабкающейся Обезьяны (СМКО)! Н. как Тарзан и немного добавленного Гудини. У нас есть нагромождённые лестницы — потому что она использует их для карабкания наверх, и неважно, сколько раз она упадёт или я скажу «нет», она всё равно лезет! У нас есть огромный кусок плексигласа, который покрывает окно в её комнате по той же самой причине просто потому, что её комната ещё не закончена.

• К. сейчас 6 с половиной лет. Главным беспокойством является её аутистические черты и то, что она очень слаба в спонтанной речи и игровых навыках. Очень часто она может быть социально избыточной, особенно для её текущего возраста. Несмотря на то, что она может использовать в речи целые предложения, она говорит стереотипно. И она пока ещё очень весёлый ребёнок, которым можно легко управлять.

• Только что просмотрела несколько видео, когда моему сыну было 2 года. Он был так жив, говорлив, ясен и заинтересован. А теперь он аутистичен, у него сложности с речью, и часто он не заинтересован. Я вот думаю, были ли у него те же самые гены, которые есть сейчас… Что в точности привело к умственному отказу? И аутизм, почему у некоторых детей с СД он развивается, а у некоторых нет.

Я знаю, что это часть прогрессирования болезни, но почему? Есть ли строгие теории того, что в точности является причиной, и почему некоторые дети более поражены болезнью, чем другие?

• Десять с половиной лет… Его поведение улучшилось. Он пробовал, и не получилось использовать два медицинских препарата, исправляющих поведение, но потом поведение стало исправляться, когда он перестал принимать какие-либо средства, воздействующие на него. Я думаю, что это из-за школы и их работы с ним, но ещё мне кажется, что когда у него было плохое поведение, это, возможно, были какие-то субклиническая судорожная активность, идущая у него в голове. Он будет делать то, что он знает, что не должен, и вы можете сказать ему, но он не отключится от этого (если это имеет смысл).

Течение болезни и исход

• У Э. тяжёлым был первый год жизни, иногда с очень длительными приступами, которые было сложно контролировать, а потом у неё был очень хороший второй год жизни с периодом без приступов длительностью 9 месяцев, а потом вполне нормальный третий год, когда каждые три месяца случался один или два приступа, провоцируемые жаром, но её четвёртый год стал ужасен: приступ каждый день, короткий, но мы реально не знаем, что провоцирует их. За этот год мы принимали сотни лекарств в различных дозах, и у Э. вполне нормальный пятый год (стучу по дереву).

• Дж. месяц назад исполнилось семь лет. Он до сих пор очаровательный и очень счастливый маленький мальчик. Он всё ещё не принимает лекарственные препараты (три года прошло с тех пор, когда была снята лишняя доза Клобазама, использованного в качестве полу-реанимационного препарата). У него примерно восемь приступов в месяц, тонико-клонические, длительностью примерно 2 минуты, во сне. Его речь ещё не возвратилась, хотя мы надеемся, что это произойдёт, он не умеет самостоятельно ходить в туалет, и действует примерно на 18-ом уровне, а может чуть выше.

• Т. в августе исполнится 9 лет, и она прекрасно себя чувствует. Большинство её приступов происходят во сне и длятся не более 90 секунд. Обычно у нас есть от недели до 10 дней передышки в месяц, когда у неё нет приступов… Уже прошло четыре года с тех пор, как мы переложили её в свою постель.

Сейчас она принимает Стирипентол, Вальпроевую кислоту и Клоназепам вместе с ежемесячными курсами иммуноглобулинов. Похоже, что иммуноглобулины обеспечили текущую стабильность.

Из-за сниженной судорожной активности Т. учится хорошо. Она ходит в 3-ий класс, но у неё полностью модифицированная программа. Её способности чтения и математики находятся на уровне среднего 1-го класса. Я постоянно напоминаю учителям и персоналу школы, что нашим высшим приоритетом является социализация… Её социальный возраст примерно четыре с половиной года. Она любит играть с куклами, играть на пианино и во многие игры!

• Д. достигает подросткового возраста (в ноябре ей будет 13). Невзирая на это она её слишком ранима и очень доверяет людям… что очень меня беспокоит. У неё нет никаких страхов, как у маленького ребёнка, и до сих пор не понимает последствий некоторых вещей. Она слишком сильно доверяет людям.

• Б. 14, а в августе исполнится 15. Она пойдёт в 10-ый класс (старшая школа) в сентябре. Мы достигли своего плато в виде в среднем одного большого приступа в ночь. В течение недели у неё в среднем случается 1, 3, 2, 1, 1, 0, 0 приступов по ночам. Я не могу понять, что провоцирует их, чтобы это отключить. У неё такое изменчивое время дня и сна, что я не вижу каких-либо паттернов приступов.

Но прямо сейчас она счастлива, она любит сваливать вещи в кучу, собирать пазлы. У неё больше нет пристрастия собирать пазлы до самого конца. У неё сейчас больше интереса в вынимании частей головоломки из коробки и закладывании их назад (или бросания их одной за другой через комнату). То же самое с её ведром с фломастерами.

Её хождение крайне предсказуемо. А если она чувствует себя хорошо, у неё происходит некоторый вид прыжковой походки, которая ей нравится (а у меня сердце обрывается). Сейчас она принимает Стирипентол, Топирамат и Клоназепам, а также ночью Варфарин. И всё хорошо.

• Сейчас Х. в 6-ом классе — и она может очень хорошо взаимодействовать со своими одноклассниками. С некоторыми ребятами в своём классе она играет (периодически), но также играет и с младшими детьми — кто любит, что она впадает в детство. Её одноклассники принимают её и заботятся о ней — но они не всегда хотят играть с ней в её игры… Её возрастной уровень (средний) на несколько лет ниже, так что она не очень похожа на некоторых детей. Она очень искренна… Вы не узнаете это наверняка — что Ч. другая — пока вы не заговорите с ней… Она очень хорошо запоминает. Если попрактиковаться, то она может встать на кафедру или перед классом — и сделать презентацию, либо рассказать стихотворение или молитву (просто как любой другой в её возрасте… и иногда даже лучше).

• А. сейчас 14 с половиной лет, и последние пять лет относительно нормальные. Я пишу это для того, чтобы дать надежду другим семьям, поскольку мы сами прошли через очень тяжёлые времена… Она сейчас реально на меньшем количестве препаратов, чем была в трёхлетнем возрасте, хотя весит на 100 фунтов больше. Я даю ей много добавок, включая магний (о котором я думаю, что он очень важен, как и её лекарства), витамин B6, кальций + витамин D, мультивитамины и рыбий жир. А. хочет стать помощником учителя, либо, по крайней мере, работать в подготовительной группе к школе. Она любит кататься на коньках, и когда она изучила передний переход, она может крутиться более, чем на один оборот. Я буду смотреть на специальные Олимпийские игры. Она социализирована и любит проводить время с друзьями. На следующий год она пойдёт в класс LifeSkills в рамках старшей школы, и она собирается работать в школьном магазине и вступить в школьное сообщество. У неё много подростковых нюансов, и она легко раздражается, но недоразвита. Её речь не всегда ясная, но она работает над собой. Она может читать на уровне 2-го — 3-го класса, а её математика, похоже, чуть слабее. Чтобы вы знали, у А. в течение дня происходит два или три моргания (приступ трепетания век), но мы их игнорируем. Её последние большие приступы были прошлым летом, когда мы одновременно оба принимаемых препарата переключили на дженерики. Эти приступы длились всего 4 минуты и остановились сами по себе — принимая во внимание, что у нас были статусы абсансов длительностью от 1 до 3 часов и сложные парциальные приступы длительностью до 20 минут, это неплохо. У ней также установлен стимулятор блуждающего нерва, в котором батарейка села в прошлом году, но существенного ухудшения не последовало, так что мы не стали менять батарейку… Я всегда надеюсь и молюсь, что у наших детей с возрастом приступы становятся более управляемы, и мы сможем наслаждаться нашими детьми, и не волноваться так сильно.

Группы поддержки

• Дж. месяц назад исполнилось семь лет. Он до сих пор очаровательный и очень счастливый маленький мальчик. Я продолжаю встречаться с многими семьями с СД. Всегда поражает, как много общего имеют эти дети — и родители тоже. Я бы желала никогда не встречаться с каждым из вас и не жить с СД, но, похоже, раз у нас нет выбора, это прекрасно быть частью нашей большой семьи.

• За прошедшее лето она очень продвинулась. Она теперь ездит на велосипеде, очень сильно и быстро, и это наивысший подарок, который бог даровал мне этим летом. Наблюдение за тем, как она со своим братом катается на велосипеде на улице — это здорово. Я делюсь этим с вами, поскольку никогда не думала, что она сможет кататься на велосипеде, а она катается… Просто для тех, кому сейчас не так хорошо… Не теряйте надежды...

• С тех пор как мы отменили Ламиктал, я счастлива сказать, что у него не было приступов с марта 2012 года — ранее наидлиннейшим периодом без приступов было 3 недели, когда мы  примерно год назад начали принимать Клобазам, так что сейчас два с половиной месяца без приступов выглядит чудом… Я пишу это для тех из вас, чьи дети сидят на Ламиктале — не для того, чтобы вы сразу снимали его, я знаю, что некоторым он помогает, но чтобы вы просто знали. Каждый из наших дорогих людей особенный, и что работает для одного не будет работать для другого, но я просто хочу, чтобы вы знали о моём опыте.

Истории болезней

Первый пациент

Ф. родился 15-го ноября 1985 года у здоровых родителей. Он поступил к нам в возрасте 4.5 лет, и сегодня ему 26 лет.

В анамнезе семьи нет эпилепсии или фебрильных судорог. Его младшая сестра здорова.

Его первый эпизод случился в 7 месяцев во время умеренной гипертермии. Это был ГТКП, который длился 10 минут, за которым через 5 минут последовал второй эпизод. Несмотря на лечение при помощи VPA, приступы повторялись каждые 2 — 3 месяца в течение первых трёх лет жизни. Это были или генерализованные приступы, или латерализованные альтернативно справа или слева, которые длились вплоть до 20 минут. Атипичные абсансы появились на третьем году жизни, но пропали на четвёртом году после лечения стероидами, в то время как ГТКП продолжались, в основном во время сна. Однако абсансы возобновились в течение детского возраста, и были часты статусы оглушённости, которые часто приводили к ГТКП. У этого пациента никогда не было настоящий миоклонических приступов, но интериктальные мультифокальные миоклонические подёргивания наблюдались всегда, учащаясь прямо перед ГТКП. Начальные записи ЭЭГ были нормальными. Начиная с трёх лет на ЭЭГ появились многочисленные разряды  генерализованных пик-волн, а также полипик-волн, позднее ассоциированные с мультифокальными аномалиями и медленной фоновой активностью. Несколько записанных приступов показали фокальный дебют. Фотостимуляция была неэффективной. Приступы оставались частыми, иногда проявляясь в ежедневных кластерах, вплоть до взрослого возраста, несмотря на несколько комбинаций АЭП. В возрасте 25 лет частота приступов увеличилась, что привело к эпилептическому статусу, который был прерван внутривенным введением барбитуратов.

Несколько МРТ головного мозга были нормальными.

Генетический анализ на мутации в гене SCN1A выявили гетерозиготную делецию нуклеотида c.1846delG, которая ведёт к раннему прерыванию синтеза белка на аминокислоте 622 (E616delX622).

У Ф. было нормальное раннее развитие. В три года он разговаривал должным образом, но представлял некоторые поведенческие нарушения. Он получил навыки чтения и письма, но его способности ухудшились в последующие годы, оставив его на начальном уровне. У него никогда не было автономности в повседневной жизни. В возрасте 26 лет его поведение характеризуется замедленным мышлением и разговором, стереотипной речью, персеверацией и низким интересом к окружающему. Формально нейрофизиологическая оценка невыполнима. Он живёт со своими родителями, ходит приседающей походкой и никогда не имел приступов агрессии.

Заключение. Этот пациент являет собой пример тяжёлой формы СД, которая развилась несмотря на нормальное развитие в детстве.

Второй пациент

А. родилась 20 июля 1995 года у здоровых родителей. Она наблюдалась в нашем госпитале в течение двух лет со своего 11-летнего возраста.

В анамнезе семьи нет эпилепсии или фебрильных судорог. Её старшая сестра здорова.

Первый приступ у неё случился в возрасте 5 месяцев, проявившись после вакцинации без жара. Это был парциальный моторный клонический приступ левой верхней конечности, который длился 15 минут, и за которым развился преходящий гемипарез. Через 10 дней у неё проявился второй парциальный приступ, который затронул правую верхнюю конечность с дальнейшей генерализацией. На ЭЭГ и КТ аномалий выявлено не было. После трёх других приступов, которые развились в последующие дни, она была посажена на Карбамазепин (CBZ). ГТКП персистировали с частотой три приступа в месяц, обычно длились не более 5 минут. С 10-месячного возраста проявились короткие миоклонические приступы с абсансами. На ЭЭГ проявились интериктальные билатеральные фронто-центральные пики и генерализованные пик-волны, в то время как короткие разряды генерализованных полипик-волн были ассоциированы с абсансами, обычно провоцируемымии фотостимуляцией. Был предположен диагноз СД, и CBZ был заменён на Фенобарбитал (PB) и вальпроаты (VPA). В последующие годы количество конвульсивных приступов уменьшилось, они проявлялись только во время жара. Однак омиоклонические приступы и абсансы оставались частыми, до 400 в день, и были ассоциированы со сложными парциальными приступами, а также оставалась фотосенситивность. Многие АЭП были неэффективны (ETS, CLB, LTG, TPM и ZNS), за исключением VPA и LEV, которые, кажется, дали контроль над абсансами и миоклоническими приступами на протяжении двух лет.

В возрасте 9 лет у девочки опять начались атипичные абсансы и миоклонические приступы, которые провоцировались взглядом на контрастные поверхности. Эти приступы становились особенно выводящими из строя, поскольку контрастные поверхности выглядят вездесущими (в форме линий, квадратов, решёток и таких объектов, как эскалаторы, лифты и вязаная одежда). Комбинация VPA, LEV и TPM c периодическим CLB была эффективна, но из-за побочных эффектов TPM был отменён в возрасте 11 лет. Было проведено несколько ЭЭГ, которые всё ещё показывали некоторые генерализованные и фокальные аномалии, равно как и фотосенситивность, которая ранее также наблюдалась. Использование очков Z1 ингибировало фотопароксизмальный ответ во время записи ЭЭГ, но контролировало паттерн-сенситивность во время обычной жизни только частично. Два МРТ мозга были в норме.

Генетический анализ гена SCN1A на мутации выявил мутацию a.4385A>G, которая приводит к замене аминокислоты в белке p.Y1462C.

Навыки развития выглядели нормальными до возраста 3-ёх лет, в котором общий коэффициент развития (TDQ) был равен 105, вербальный коэффициент (VDQ) был равен 112, и коэффициент поведения (PDQ) был равен 125 (по шкале Гриффита). Между 3-мя и 5-ью годами наблюдалась стагнация. В пять лет визуально-моторная интеграция, визуальная координация и речевые навыки были нарушены (TDQ = 76). В последующие годы девочка медленно развивалась, но её IQ уменьшился до GIQ = 55, VIQ = 54, PIQ = 64 (WISC-R). У неё сложности со вниманием, визуально-пространственным и последовательным мышлением. Однако она может детально описать свой опыт эпилепсии и получает улучшение от физиотерапии. Она посещает нормальную школу с поддержкой индивидуального учителя. Она умеет читать и писать, но у неё нет математических навыков. У неё улучшения от терапии музыкой и некоторых стимулирующих активностей. У неё нормальные взаимоотношения со своими одноклассниками, и она не страдает от проблем с поведением.

Заключение. Это пример умеренно тяжёлой формы синдрома, в течение которого эпизоды эпилептического статуса не проявлялись. Это фактор, который может объяснять хорошее развитие в первые годы перед тем, как проявились миоклонические приступы и абсансы. Однако паттернсенситивность и исход в подростковом возрасте типичны.

Третий пациент

Г. родилась в 2005 году у здоровых родителей. Она впервые наблюдалась в нашем госпитале в возрасте 2-ух лет, и сейчас ей 5 лет и 8 месяцев.

В семейном анамнезе нет ни эпилепсии, ни фебрильных судорог.

Дебют приступов у неё был в 5 месяцев через три часа после гексавалентной вакцины. Это был парциальный приступ с дёрганием правой верхней конечности и последующей вторичной генерализацией, который длился 15 минут. Постиктальная ЭЭГ выявила аномалии в правом полушарии. Через две недели проявился второй приступ на фоне инфекции уха, который затронул левую сторону перед генерализацией. В возрасте 9 месяцев после ещё трёх приступов был прописан VPA, но фебрильные и афебрильные клонические приступы персистировали. Их частота варьировалась от 1 до 8 в месяц, обычно в кластерах, всегда очень короткие (от 1 до 3 минут). У неё никогда не было эпизодов эпилептического статуса, хотя случались спорадические атипичные абсансы. Спорадически регистрировались миоклонические подёгивания, ассоциированные с пик-волновыми разрядами на ЭЭГ. ЭЭГ во время бодрствования показывала последующую альфа-активность без аномалий. Ответа на фотостимуляцию не было. Монотерапия VPA продолжалась один год, а затем был добавлен CLB.

МРТ мозга было в норме.

Молекулярный анализ выявил мутацию c.5531delCAAA в гене SCN1A.

Развитие девочки было нормальным с возраста выявления до возраста пяти лет и восьми месяцев. Различные варианты тестирования дали следующие результаты: TDQ = 125 в возрасте трёх лет, 126 в возрасте четырёх (шкала Гриффита), и TIQ = 115 в возрасте пяти лет (WWPPSI). Во время последнего тесте была выявлена существенная разница между вербальным (121) и производительным (96) IQ. У неё всегда были сложности в координации между глазом и рукой, а также с визуальным вниманием, что улучшалось психимоторной терапией. У неё также имело место некоторое моторное повреждение, и она часто ходила на цыпочках. С другой стороны, речь и социальное взаимодействие абсолютно в норме. Её поведение также входит в возрастную норму.

Заключение. Этот пример показывает не тяжёлое течение синдрома, принадлежащего к пограничным формам без миоклонических приступов и без эпилептического статуса. Несмотря на то, что клонические приступы были частыми, они были очень короткими, и ребёнок не получал тяжёлую АЭП-терапию. Нормальная фоновая активность на ЭЭГ может рассматриваться как признак хорошего прогноза.

Приложения

Приложение 1. Выдержки из тестирования 10-летнего мальчика

Отчёт о терапии разговора

В школе Д. является гиперактивным (двигательно) и разрушающим с ограниченными периодами концентрации. У него имеется тенденция вставать со своего места и изучать пространство вокруг себя, даже в уже знакомом окружении. Ему требуется постоянное ограничение из-за того, что он становится манипулятивным и перенимает. Он часто говорит без пауз, и эта разговорчивость соответствует как сказкам, которые он знает в сердце, и ежедневных событий. Иногда он становится агрессивным. и тогда он хватает других за волосы или бьёт в лицо. Он показывает строгую привязанность к активностям, которые он хорошо знает, и ему сложно дать что-то новое. Он является негибким на любом уровне коммуникации, как вербальном, так и невербальном.

Выразительная речь. У Д. развилась выразительная речь, которой не хватает организованности структуры, длительности и фактического содержания. Его речь стереотипна, и он не может использовать её в функциональном виде, несмотря на то, что он полностью обучен на когнитивном уровне. Он никогда не начинает диалога и не передаёт информации о своей повседневной жизни. Даже если он начинает диалог, он не остаётся на одной теме и не взаимодействует нормально. У него нет прямого вербального ответа. У него богатый активный и пассивный лексикон, который он не использует для коммуникации. Он понимает простые понятия и имеет трудности с пониманием более сложных.

Артикуляция. Как только его артикуляция установилась, он не может произносить буквы X и PS в дополнение к некоторым симфоническим сложностям. Сложность также наблюдается при акустическом различении букв F, TH, V, D, T и K. Имеет место неполная подвижность языка (только вынесение языка наружу) и слюнотечением.

Понимание. Уровень понимания Д. не может быть полностью измерен из-за его полного нарушения. Тем не менее, он следует простым командам, и даже более сложным, если решает это сделать.

Концентрация внимания. Определённо имеется значительное количество трудностей с концентрацией внимания, что не позволяет Д. использовать полученные знания. Из-за его полного нарушения вербальная память особенно проблематична.

Способности к обучению. Д. не смог получить навыков письма и чтения.

Отчёт о физиотерапии

Д. двигается крайне свободно. Он ходит с головой вперёд со слегка выдвинутым подбородком, его тело слегка наклонено, а колени также в наклонной позиции. У него вывернуты наружу стопы и плоскостопие с косолапостью, что больше на левой ноге.

Когда он встаёт, его голова наклонена вперёд со слегка выдвинутым вперёд подбородком, и он останавливает своё тело при помощи наклона таза вперёд и его колени переходят вперёд.

Он также может подниматься и спускаться по лестницам, держась за поручни, а ходит вполне нормально.

Он может стоять на коленях или с полусогнутыми ногами без посторонней помощи. Для того чтобы встать с колен или из позиции с полусогнутыми ногами, ему требуется поддержка. Для того чтобы сесть из состояния стоя ему также требуется поддержка. Он может стоять на одной ноге, но реакция равновесия слабая.

В позиции на коленях он наклоняет свой таз вперёд с раздвиганием ног в стороны, но если его попросить, он может скорректировать эту позу. В этой позиции он может играть в мяч, кидая его, без потери равновесия.

Мускульный тонус туловища гипотоничен. В лежачей позе нормальное сгибание головы отсутствует. Защитные реакции верхних конечностей также отсутствуют из-за медленной реакции. У него нормальная зона пассивных движений верхних и нижних конечностей. Имеет место увеличенный тонус ахилловых сухожилий. Для решения проблем с плоскостопием он использует ортопедические подушечки.

Несмотря на проблемы с концентрацией внимания, он успешно следует инструкциям по физиотерапевтическим упражнениям. Физиотерапия у него длилась в течение 3-ёх лет.

Приложение 2. Рисунки пациентов

Примеры рисунков, которые пациенты изобразили во время консультаций спонтанно или по требованию.

Рис. 31. Девочка в возрасте 5 лет и 7 месяцев нарисовала изображение своей семьи. Она нарисовала свою мать в середине, своего отца наверху, двух своих сестёр с одной стороны и себя с другой стороны. Изображение её самой очень отличается от изображений других членов семьи.

Рис. 32. Та же девочка в возрасте 6 лет и 6 месяцев. Она нарисовала троих персонажей и попыталась написать своё имя. За год у неё произошёл определённый прогресс.

Рис. 33. 9-летняя девочка. Её представление собаки и ребёнка схематично с удивляющими пропорциями. Она также умеет осуществлять простое сложение.

Рис. 34. 9-летняя девочка. Спонтанные надписи без смысла, как было отмечено самой девочкой. Она могла говорить, но имела психотические симптомы.

  
Рис. 35a, b и c. 25-летний мужчина. Он самостоятельно выбрал темы для рисования и правильно описал их. Рисунки плохого качества, линии неровные из-за тремора.

Рис. 36. Рисунки подростка. 17-летний юноша правильно записал дату, нарисовал три геометрические фигуры, воспроизвёл две другие и нарисовал персонажа.

Рис. 37. 15-летняя девушка нарисовала геометрические фигуры и персонажа. Эти примеры показывают визуально-перцептивные и моторные нарушения с изгибающимися линиями, в меньшей степени у девочки.

Приложение 3. Специальные очки для фотосенситивности

Рис. 38. Специальные очки для фотосенситивных пациентов (Charlet F133).

Ссылки на источники